杜鹃酮醇化以及生物拆分制造技术

本发明专利技术公开了一种杜鹃酮醇化以及生物拆分方法。本发明专利技术是以香柏枝叶中提取的杜鹃酮为原料，经硼氢化钠还原得化合物Ⅱ，化合物Ⅱ再通过酶催化的动力学拆分反应得化合物Ⅲ以及化合物Ⅳ，或经动态动力学拆分得收率90%以上的化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经水解可得化合物Ⅴ。本发明专利技术近一步将杜鹃酮中的潜手性酮基变成手性羟基中心，并进一步进行拆分；本发明专利技术具备操作简单，产品收率高、光学纯度好等特点。

Rhododendron and Ketol biological separation

The invention discloses a chemical and biological separation methods of Rhododendron ketoalcohol. The present invention is to extract the cedar in branches and leaves of Rhododendron ketone as raw material by sodium borohydride reduction of compound II, compound II by Kinetic Resolution Reactions Catalyzed by enzyme compound III and IV compounds, or the dynamic kinetic resolution of more than 90% compounds to yield Compounds III, III V compounds can be hydrolyzed. The present invention has the advantages of simple operation, high product yield and good optical purity, and the chiral ketone group in the ketone ketone is converted into a chiral hydroxyl group.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种潜手性酮的还原醇化以及醇的生物拆分方法，尤其涉及以杜鹃酮为原料还原制备​3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇，再进一步进行酶催化的动态动力学拆分方法。
技术介绍
杜鹃酮具有一种温暖的蜜样香气,伴有干花香的韵调.2-3%的添加会产生紫罗兰酮的效果.当添加至10%时,它能调和花香和木香元素.特别适用于蜜香-甜香类的花香配方。同时它还是一种潜手性的酮化合物，可以进一步还原醇化，变为有手性中心的一种手性醇化合物。但是目前尚未见到有关于​3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇相关合成的报道，也未能见到有关于其两种光学异构体R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇以及S​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇的合成以及拆分的报道。
技术实现思路
为了进一步对杜鹃酮进行研究，本专利技术以杜鹃酮为原料，将其潜手性酮基团进行进一步的反应得到手性羟基中性，再进一步拆分，得到3手性中心的一种新的化合物。具体实现过程如下：1）冰浴条件下，以醇为溶剂，按一定比例加入原料杜鹃酮、硼氢化钠，然后保持低温条件下进行反应，得化合物Ⅱ，即​3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇；2）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得化合物Ⅱ为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，在一定的温度下进行动力学拆分反应，得化合物Ⅲ，即R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇的酰基化合物；以及化合物Ⅳ，即S​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇；反应结束后，过滤、浓缩、过柱纯化分别到到纯的化合物Ⅲ以及化合物Ⅳ；3）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得化合物Ⅱ，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，消旋催化剂在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，可将化合物Ⅱ完全转化为化合物Ⅲ，即R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇的酰基化合物；4）将步骤2）或步骤3）所得R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中，室温搅拌过夜反应，检测检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇，最终产品的光学纯度可以达99%以上；步骤2）以及步骤3）中所述的酰基供体为对氯苯酚乙酸酯，其加入量为原料化合物Ⅱ摩尔量的1.0~1.5倍；步骤2）以及步骤3）中所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶，其加入量为原料化合物Ⅱ质量数的1%~10%；步骤3）中所述的消旋催化剂为酸性树脂D006，其加入量为原料化合物Ⅱ质量的5%~20%。本专利技术以杜鹃酮为原料经氢化还原得​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇；醇再经动态动力学拆分得R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇酰基化合物，再进行水解最终得R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇；或是经动力学拆分分别得到R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇酰基化合物以及S​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇，分离得到的R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇酰基化合物再经水解操作，即可得R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇。本方法具备操作简单，产品收率高、光学纯度好等特点，在杜鹃酮衍生物的制备研究中具有极大的指导和应用价值。具体实施方式实施例11）0℃条件下，于单口烧瓶内加入250ml无水甲醇，18g杜鹃酮，搅拌15min后，加入12g硼氢化钠，投料完成后，用气球密封烧瓶，保持0℃条件反应3h，TLC检测杜鹃酮反应完全，停止反应；用稀盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、浓缩后可得​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇17.8g，收率为98.0%。2）在恒温摇床内，以200ml蓝盖瓶为反应容器，加入60ml甲苯、9.1g的​3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇、11g对氯苯酚乙酸酯、0.6g猪胰脂肪酶PPL、1.5g酸性树脂D006，投料完毕，升温至45℃进行反应，12小时后，检测​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇消失，转化为R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗品。3）将步骤2）中所得粗产品加入到150ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂7g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入150ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇的粗品。4）将步骤3）所得含有R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇8.2g，收率90.9%，经检测，最终产品R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇的ee值为99.3%。5）在恒温摇床内，以200ml蓝盖瓶为反应容器，加入60ml甲苯、9.11g的​3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇、11g对氯苯酚乙酸酯、0.5g猪胰脂肪酶PPL，投料完毕，升温至40℃进行反应，6小时后，检测​3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇转化率达50%；停止反应，将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩、过柱，分别得到S​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇4.37g，收率为97.2%，产品ee值99.8%；得R-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇乙酰基化合物5.48g，收率为97.8%。6）将步骤5）中所得R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇乙酰基化合物5.48g加入到150ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂7g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入150ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩、过柱纯化，得R​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇4.4g，此步收率96.9%，产品ee值为99.6%。实施例21）0℃条件下，于单口烧瓶内加入1000ml无水甲醇，180g杜鹃酮，搅拌20min后，加入150g硼氢化钠，投料完成后，用气球密封烧瓶，保持0℃条件反应4h，TLC检测杜鹃酮反应完全，停止反应；稀用盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出，蒸除甲醇后用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯、干燥、浓缩后可得​-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇178.9g，收率为98.3%。2）在恒温摇床内，以1000ml蓝盖瓶为反应容器，加入700ml甲苯、91g的3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇、110g对氯苯酚乙酸酯、9g猪胰脂肪酶PPL本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种杜鹃酮醇化以及生物拆分方法，其特征在于包括以下步骤：1)冰浴条件下，以醇为溶剂，按一定比例加入原料杜鹃酮、硼氢化钠，然后保持低温条件下进行反应，得化合物Ⅱ，即3,6‑二乙基‑2,5‑二甲基环己‑2‑烯‑1‑醇；2)在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得化合物Ⅱ为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，在一定的温度下进行动力学拆分反应，得化合物Ⅲ，即R‑3,6‑二乙基‑2,5‑二甲基环己‑2‑烯‑1‑醇的酰基化合物；以及化合物Ⅳ，即S‑3,6‑二乙基‑2,5‑二甲基环己‑2‑烯‑1‑醇；反应结束后，过滤、浓缩、过柱纯化分别到到纯的化合物Ⅲ以及化合物Ⅳ；3)在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得化合物Ⅱ，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，消旋催化剂在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，可将化合物Ⅱ完全转化为化合物Ⅲ，即R‑3,6‑二乙基‑2,5‑二甲基环己‑2‑烯‑1‑醇的酰基化合物；4)将步骤2)或步骤3)所得R‑3,6‑二乙基‑2,5‑二甲基环己‑2‑烯‑1‑醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中，室温搅拌过夜反应，检测检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品R‑3,6‑二乙基‑2,5‑二甲基环己‑2‑烯‑1‑醇，最终产品的光学纯度可以达99％以上，而且产品收率较好；根据以上步骤所述，本专利技术方程式如下：...

【技术特征摘要】
1.一种杜鹃酮醇化以及生物拆分方法，其特征在于包括以下步骤：1)冰浴条件下，以醇为溶剂，按一定比例加入原料杜鹃酮、硼氢化钠，然后保持低温条件下进行反应，得化合物Ⅱ，即3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇；2)在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得化合物Ⅱ为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，在一定的温度下进行动力学拆分反应，得化合物Ⅲ，即R-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇的酰基化合物；以及化合物Ⅳ，即S-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇；反应结束后，过滤、浓缩、过柱纯化分别到到纯的化合物Ⅲ以及化合物Ⅳ；3)在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得化合物Ⅱ，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，消旋催化剂在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，可将化合物Ⅱ完全转化为化合物Ⅲ，即R-3,6-二乙基-2,5-二甲基环己-2-烯-1-醇的酰基化合物；4)将步骤2)或步骤3)所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王际菊，
申请(专利权)人：王际菊，
类型：发明
国别省市：安徽;34