一种治疗癌症尤其是肝癌的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗癌症尤其是肝癌的药物组合物，所述组合物包括下式(I)的喹唑啉酮并吲唑衍生物：其中，R1、R3各自独立地选自H、卤素或C1‑C6烷基；R2选自H、卤素、C1‑C6烷基或卤代C1‑C6烷基。所述喹唑啉酮并吲唑衍生物具有良好的治疗癌症的药物活性，尤其是对肝癌具有良好的治疗效果，而不影响正常肝细胞的正常生理功能，从而在肝癌治疗领域具有良好的应用前景和潜力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了一种药物组合物，更具体而言，提供了一种治疗癌症尤其是肝癌的药物组合物，属于药物化学领域。
技术介绍
喹唑啉酮衍生物作为一类非常重要的含氮杂环化合物，被广泛应用于医药、农业、化工等行业。目前，许多喹唑啉酮类药物已广泛应用于现实生活中，如抗高血压药哌唑嗪、利尿药甲苯喹唑酮等。作为喹唑啉酮衍生物中的一种，喹唑啉酮并吲唑衍生物也是一类重要的含氮稠环化合物，其具有多种特定的性能，例如：WeiguangYang等人(Palladium-CatalyzedCascadeReactionof2-Amino-N’-arylbenzohydrazideswithTriethylOrthobenzoatesToConstructIndazolo[3,2-b]quinazolinones，J.Org.Chem.，2015,80,482-489)中公开了一类吲唑并[3,2-b]喹唑啉酮化合物的合成方法及其所具有的荧光特性。K.SivaKumar等人(Anewcascadereaction:concurrentconstructionofsixandfivememberedringsleadingtonovelfusedquinazolinones)公开了吲唑并喹唑啉酮化合物可用作磷酸二酯酶4(PED4)抑制剂，从而可具有用来治疗哮喘、慢性肺阻塞疾病等疾病，并具有抗炎和支气管扩张等效果，具有潜在的药物用途。如上所述，现有技术中公开了吲唑并喹唑啉酮化合物的一些用途，但目前这些用途大部分仅仅局限于其荧光性能和呼吸系统疾病治疗领域，而没有对于其它疾病尤其是癌症(更有其是肝癌)的任何扩展应用的报道。
技术实现思路
本专利技术人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及一种治疗癌症尤其是肝癌的药物组合物。在本专利技术的所述药物组合物中，所述药物组合物包括下式(I)的喹唑啉酮并吲唑衍生物：其中，R1、R3各自独立地选自H、卤素或C1-C6烷基；R2选自H、卤素、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。在本专利技术的所述药物组合物中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述药物组合物中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述药物组合物中，所述卤代C1-C6烷基的含义是指被所述卤素取代的上述定义的C1-C6烷基，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。在本专利技术的所述药物组合物中，优选R1为H。在本专利技术的所述药物组合物中，优选R2为H或卤素。在本专利技术的所述药物组合物中，优选R3为H。在本专利技术的所述药物组合物中，优选R1为H、R2为卤素和R3为H。在本专利技术的所述药物组合物中，最优选R1为H、R2为Br和R3为H。在本专利技术的所述药物组合物中，作为一种优选，所述喹唑啉酮并吲唑衍生物是下式(I-1)的化合物：在本专利技术的所述药物组合物中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或助剂。其中，“药学可接受的载体”是指对有机体不引起显著刺激也不消除所施用的化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。通常，这些包括了患者出于药理学/毒理学方面的考虑，以及制药化学家出于组合物、制剂、稳定性、患者接受度和生物利用度的物理/化学方面的考虑认为是可以接受的特性和/或物质。其中，“赋形剂”或“助剂”是指添加到药物组合物中从而进一步有助于化合物的施用的惰性物质，其实例包括但不局限于：碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂以及类似物。在本专利技术的所述药物组合物中，所述癌症可为肝癌、肺癌、胃癌,宫颈癌和胰腺癌中的任意一种或任意多种，最优选为肝癌。专利技术人发现，式(I)所示的喹唑啉酮并吲唑衍生物具有良好的抗癌活性，尤其是上式(I-1)化合物通过诱导细胞线粒体失活和阻碍Nrf2-ARE信号通路，可有效抑制肝癌细胞Hep3B的生长，且对正常肝细胞HL-7702无害。还观测到在Hep3B细胞中Caspase-3激活、Bcl-2下降引起线粒体凋亡，同时膜蛋白VDAC1的上调导致线粒体膜电势下降，共同作用促使线粒体失活，从而引起细胞凋亡。同时，在内源性抗氧化应激通路Nrf2-ARE中，Nrf2受到衍生物影响而下调，其下游的NQO1受到抑制，从而直接或间接损伤细胞导致细胞凋亡。通过细胞活性试验(MTT染色法)直接说明上式(I-1)化合物对Hep3B细胞的生长具有明显的抑制作用，而并不影响HL-7702的细胞活性，进一步表明所述化合物对肝癌细胞具有较好的抗癌活性，可作为潜在的抗肝癌药物。综上所述，本专利技术提供了一种治疗癌症尤其是肝癌的抗癌药物组合物，所述组合物中的特定喹唑啉酮并吲唑衍生物具有良好的抗肝癌活性，可作为潜在的抗肝癌药物，具有良好的应用前景和价值。附图说明附图1是式(I-1)化合物对HL-7702和Hep3B细胞调亡及相关蛋白表达的影响活力的影响。附图2A-2C是式(I-1)化合物对HL-7702和Hep3B细胞中线粒体膜电位和电压依赖性阴离子通道1(VDAC1)蛋白的影响。附图3是式(I-1)化合物对核转录因子Nrf2及下游NQO1蛋白表达的影响。附图4A-4B是ARE-荧光素酶测定结果及下游基因的表达。具体实施方式下面通过具体的实例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1：对不同细胞系的细胞毒性GI50实验步骤：其中所使用的Miapaca-2为胰腺癌细胞、Hela为人宫颈癌细胞和Hep3B为人肝癌细胞。分别将各个细胞于含有质量百分比含量为10％胎牛血清的DMEM培养液生长，培养液中的抗生素浓度为100μ/ml青霉素和链霉素100μg/ml，细胞培养是在温度为37℃、二氧化碳体积浓度为5％的培养箱中进行。将细胞均匀铺板于96孔板上，细胞密度约为5×103，每孔加入200μl完全培养液，过夜培养。待细胞顺利贴壁生长，加入含有25μm药物的不含血清DMEM培养基，处理24小时。配制MTT的PBS(磷酸缓冲液)溶液，使得MTT至浓度为5μg/m，加入无血清培养基中于37℃孵育4小时。吸弃培养基，每孔中加入100μlDMSO(二甲基亚砜)，置于摇床室中摇晃20分钟，至沉淀溶解完全。通过酶标仪测定96孔板在490nm处吸光值，并通过软件处理。实验结果：通过细胞活性试验(MTT染色法)测量式(I-1)化合物对不同细胞系的细胞毒性GI50(处理细胞光密度相对于未处理细胞光密度下降至50％时的细胞浓度，SEM为平均偏差)，结果见下表1。表1从中可知，式(I-1)化合物对癌细胞毒性较大，尤以Hep3B细胞最为显著，其次为Hep3B细胞，对Miapaca细胞毒性最小。整体看式(I-1)化合物对癌细胞均有不同程度的毒害作用，其中Hep3B较为显著，尤其适合作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括下式(I)的喹唑啉酮并吲唑衍生物：其中，R1、R3各自独立地选自H、卤素或C1‑C6烷基；R2选自H、卤素、C1‑C6烷基或卤代C1‑C6烷基。

【技术特征摘要】
1.一种治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括下式(I)的喹唑啉酮并吲唑衍生物：其中，R1、R3各自独立地选自H、卤素或C1-C6烷基；R2选自H、卤素、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述R1为H。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述R2为H或卤素。4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述R3为H。5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于：R1为H、R2为卤素和R3为H。6.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志翊，邓应彬，王志斌，翁杰，吴和，陈婵，乔瑞，陈大庆，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33