一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用，抑制剂为式I结构，R为2-甲基丁酰基，Hedgehog信号通路抑制剂是从萝藦科植物泰山白首乌的根部中提取。该Hedgehog信号通路抑制剂能显著抑制Hedgehog通路的激活，具有优异的抗癌活性，可用于制备治疗癌症的药物，并且与其他抗癌活性成分联合，能够具有更好地治疗癌症，可用于治疗与Hedgehog信号通路异常激活的有关癌症，适用癌症范围广，具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗癌化合物领域，具体涉及一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
Hedgehog信号通路主导细胞的增殖和分化，参与胚胎形成、形态发生及发育。在成人中，除了组织器官修复和再生外，该通路通常不易激活而长期处于休眠状态。然而近10年来的研究发现，在一些癌症组织中Hedgehog通路异常激活，主导了肿瘤细胞不断的增殖、侵袭、转移，及周边间质细胞的癌变复发。这些癌症包括但不限于基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌等(AmakyeD,JaganiZ,DorschM.UnravelingthetherapeuticpotentialoftheHedgehogpathwayincancer.NatureMedicine,2013,19(11):1410-22)。Hedgehog信号通路抑制剂则能特异性地抑制这些肿瘤的生长，发挥治疗效果，因此是近年抗肿瘤药物研究的热点(TrinhTN,McLaughlinEA,GordonaCP,etal.Hedgehogsignallingpathwayinhibitorsascancersuppressingagents.MedChemCommun,2014,5:117-33)。申请公布号为CN102170873A(申请号为200980138645.9)的中国专利技术专利申请公开了一种治疗与Hedgehog通路有关的病症的SMOOTHENED拮抗，如式a所示。式a申请公布号为CN103040824A(申请号为201310017114.2)的中国专利申请公开了一种信号通路抑制剂及其制备方法和用途，信号通路抑制剂，结构如式b所示,通过实验证明了以上所示信号通路抑制剂对Hedgehog信号通路的IC50在30nM～10μM，可用于制备治疗与Hedgehog信号通路异常激活有关的疾病。式b
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种Hedgehog信号通路抑制剂及其制备方法和应用，本专利技术采用一类新颖结构的小分子化合物作为Hedgehog信号通路抑制剂，可用于制备治疗癌症的药物。一种Hedgehog信号通路抑制剂，为式I结构：式I；其中，R为2-甲基丁酰基，具体地，R为(S)-(+)-2-甲基丁酰基或(R)-(-)-2-甲基丁酰基。该类化合物的医药用途，可用于作为Hedgehog信号通路抑制剂，用于制备治疗癌症的药物。本专利技术还可以以该类化合物为有效成分与药学上可接受的载体或者/其他抗癌活性成分形成药物组合物；该药物组合物在制备治疗Hedgehog信号通路的病理学和/或症状学有关的疾病的药物中的应用；以及该组合物在其制备治疗Hedgehog信号通路异常激活的相关癌症的药物中的应用。所述的抗癌药物，其中癌症包括基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、脊膜瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、胆管癌、前列腺癌、结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质细胞癌、多发性骨髓瘤、泌尿生殖系统肿瘤以及白血病。即所述的癌症为基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、脊膜瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、胆管癌、前列腺癌、结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质细胞癌、多发性骨髓瘤、泌尿生殖系统肿瘤、白血病中的一种或两种以上。进一步优选，所述的癌症为胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌中的一种或两种以上。本专利技术提供的药物组合物，其中含有治疗有效量的上述结构式所示的新颖小分子化合物1、2或其药学上可接受的载体。本专利技术中式I结构的Hedgehog信号通路抑制剂还可以联合一种或多种附加的疗法如放射疗法，或化疗法如顺铂、卡铂、长春新碱、紫杉醇、环磷酰胺、阿霉素化疗，或联合抗体药、外科手术和/或联合一种或多种其他药物治疗与预防hedgehog信号通路异常激活的相关癌症，也就是在制备治疗与预防hedgehog信号通路异常激活的相关癌症的药物中的应用。所述的Hedgehog信号通路抑制剂和抗癌活性成分联合在制备治疗癌症的药物组合物中的应用，所述的抗癌活性成分为顺铂、卡铂、长春新碱、紫杉醇、环磷酰胺、阿霉素中的一种或两种以上。本专利技术所述的治疗癌症的药物组合物，由该化合物与药学上可接受的载体制备的药物剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂等。本专利技术化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99.9％，优选为0.5-90％的本专利技术化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。一种式I结构的Hedgehog信号通路抑制剂(即新颖小分子化合物)的制备方法，包括：将泰山白首乌的根粉碎，经提取溶剂提取，得到提取物，之后用乙酸乙酯萃取，得到乙酸乙酯萃取物，乙酸乙酯萃取物在硫酸甲醇溶液醇解，再采用碳酸氢钠中和，之后浓缩，浓缩物以乙酸乙酯萃取，得到萃取物，萃取物即总苷元；总苷元上硅胶柱层析，以二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱，之后上反向硅胶柱反复柱层析，甲醇-水系统洗脱，薄层色谱检测，合并相同部分，再经高效液相色谱法制备分离，得到式I结构的Hedgehog信号通路抑制剂。作为优选，所述的提取溶剂具体为用含水1％-90％(体积百分数，下同)的低级醇(甲醇、乙醇)，或含水1％-90％的丙酮，或水饱和的丁酮、水饱和的乙酸乙酯、水饱和的氯仿、水饱和的二氯甲烷或者水饱和的正丁醇，在室温条件下(如0℃到30℃之间)或者在加热条件下(30℃以上，最高到溶剂沸点温度)下，从植物，特别是从萝藦科植物泰山白首乌的根部中溶出并制成式I结构的Hedgehog信号通路抑制剂(即新颖小分子化合物)。即所述的提取溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液、水饱和的丁酮、水饱和的乙酸乙酯、水饱和的氯仿、水饱和的二氯甲烷或者水饱和的正丁醇。所述的硫酸甲醇溶液由硫酸和甲醇组成，该1L硫酸甲醇溶液中含有0.1g～0.5g的硫酸，优选为1L硫酸甲醇溶液中含有0.2g的硫酸。所述的醇解的条件为：在60℃～80℃醇解3～7小时，进一步优选为在70℃醇解5小时。所述的硅胶柱层析和反向硅胶柱中柱子的填料为硅胶，或辛烷基烷化硅胶，或十八烷基烷化硅胶，或葡聚糖凝胶，进行分离纯化，并经过波谱解析识别和确定了结构的天然来源的小分子化合物。所述的二氯甲烷-甲醇系统以体积比100:0→4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Hedgehog信号通路抑制剂，其特征在于，为式I结构：其中，R为2‑甲基丁酰基。

【技术特征摘要】
1.一种Hedgehog信号通路抑制剂，其特征在于，为式I结构：
其中，R为2-甲基丁酰基。
2.根据权利要求1所述的Hedgehog信号通路抑制剂的制备方法，其特
征在于，包括以下步骤：
将泰山白首乌的根粉碎，经提取溶剂提取，得到提取物，之后用乙酸乙
酯萃取，得到乙酸乙酯萃取物，乙酸乙酯萃取物在硫酸甲醇溶液醇解，再采
用碳酸氢钠中和，之后浓缩，浓缩物以乙酸乙酯萃取，得到萃取物，萃取物
即总苷元；
总苷元上硅胶柱层析，以二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱，之后上反向硅胶
柱反复柱层析，甲醇-水系统洗脱，薄层色谱检测，合并相同部分，再经高
效液相色谱法制备分离，得到式I结构的Hedgehog信号通路抑制剂。
3.根据权利要求2所述的Hedgehog信号通路抑制剂的制备方法，其特
征在于，所述的提取溶剂为甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙酮水溶液、水饱和
的丁酮、水饱和的乙酸乙酯、水饱和的氯仿、水饱和的二氯甲烷或者水饱和
的正丁醇。
4.根据权利要求2所述的Hedgehog信号通路抑制剂的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓誉，陈峰阳，叶益萍，徐世芳，高丽娟，
申请(专利权)人：浙江省医学科学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33