一种喹喔啉衍生物的高效合成方法技术

本发明专利技术公开了一种喹喔啉衍生物的合成方法，新路线以普通芳胺跟酮酸酯、3-氧代腈或1,3-二羰基合成得到的烯胺化合物为原料，经烷基亚硝酸酯亚硝基化后，在乙酸酐下经6π电子环化反应合成得到2,3-二取代喹喔啉化合物。本发明专利技术是酮酸酯、3-氧代腈或1,3-二羰基先与芳胺缩合得到烯胺化合物，然后烯胺化合物再与烷基亚硝酸酯反应得到亚硝基化烯胺，生成的烯胺无需分离纯化，直接在乙酸酐中反应得到喹喔啉化合物；本发明专利技术专利可适用的底物和芳胺的种类更加广，本专利方法可合成得到种类更多的喹喔啉化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学，具体涉及一种喹喔啉衍生物的高效合成方法。
技术介绍
喹喔啉又叫苯并吡嗪,1,4-二氮杂萘,是一类非常重要的杂环化合物，在药物化学、材料科学等领域有广泛应用，仅2010年以来有关喹喔啉的合成及应用研究报道的相关文献就将近6800篇(以“quinoxalines”为研究主题在SciFinder数据库中检索得到的结果).总的来说，现有的最主要合成方法可用以下的例子表示，以起始原料为邻苯二胺、邻位卤代或邻位硝基化的芳胺为原料与邻二羰基化合物、邻位官能团化的酮类化合物、炔烃化合物或环氧化合物等来合成。由于氨基邻位官能团化的芳胺种类要远远少于邻位非官能团化的普通芳胺，其价格也要比邻位非官能团化的普通芳胺贵得多，所以发展处以邻位非官能团化的普通芳胺为原料来合成喹喔啉类化合物将具有重要的应用价值。在此领域中相关的报道有：1.Ila2005年的合成报道(Venkatesh,C.；Singh,B.；Mahata,P.K.；Ila,H.；Junjappa,H.Org.Lett.,2005,7,2169.)，但这一合成方法只能合成出2-位上的取代基为甲硫基，3-位上的取代基为氯的喹喔啉化合物；Ila的报道2.Kaufmann's的报道(a)Synthesis2008,2575；b)J.Org.Chem.2009,74,4727；c)Eur.J.Org.Chem.,2013,2091.).这一合成方法只能合成出单N-氧化的喹喔啉化合物，要得到N-没有氧化的喹喔啉化合物，还需将其还原，并且2,3-位上的取代基也仅局限于氯等。Kaufmann's的报道3.Kobayashi等的报道(；Org.Lett.,2011,13,6280.)和焦宁等人的报道(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,10495.)。这些合成方法只能合成出单N-氧化的喹喔啉化合物，要得到N-没有氧化的喹喔啉化合物需要进一步还原，并且2,3-位上的取代基也仅局限于腈基或芳基等。Kobayashi等的报道焦宁等人的报道4.温州大学的ZhangXing-Guo等报道(Chem.Commun.,2014,50,14554)，他们以带三氟甲基的烯胺为原料，以硝基甲烷为氮源，在过氧叔丁基的氧化下得到喹喔啉化合物。ZhangXing-Guo等报道的方法最近，专利技术人申请了2,3-二取代喹喔啉衍生物的制备方法的专利技术专利，专利公开号为CN104086491A，其主要工艺是以羰基化合物1及普通芳胺为原料，1先与亚硝酸反应得2，2再与芳胺缩合成3，3在三氯氧磷存在下于乙腈中发生关环反应得到目标化合物4。潘成学等的专利技术专利CN104086491A的制备方法
技术实现思路
本专利技术的主要内容是发展了一种合成喹喔啉类化合物的新路线，新路线以普通芳胺跟酮酸酯、3-氧代腈或1,3-二羰基合成得到的烯胺化合物为原料，经烷基亚硝酸酯亚硝基化后，在乙酸酐下经6π电子环化反应合成得到2,3-二取代喹喔啉化合物。其技术路线可用下式表示：以羰基化合物1(EWG为吸电子基团，包括酯基、腈基和酮羰基等)及邻位非官能团化的普通芳胺为原料，缩合得到烯胺5后，与烷基亚硝酸酯反应得到烯胺5的亚硝基化产物6，6直接在乙酸酐中经6π电子环化反应得到目标化合物2。其中,1)R’可为芳基、杂环、烷基、酯基等；R可为一个或多个处于苯环不同位置上的氢,烷基，烷氧基,卤素,三氟甲基,酯基，腈基等；EWG为酯基、腈基和酮羰基等。本的喹喔啉衍生物的制备方法包括如下步骤：(1)向25mL圆底烧瓶中加入烯胺(1mmol)、乙腈(5～10mL),室温下搅拌溶解后,一次性加入异丁基亚硝酸酯(1.2mmol),室温搅拌反应5～20min后,TLC监测(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2～1:10),原料点基本消失.停止反应,直接旋蒸蒸去溶剂得到粗产物,粗产物不经提纯可直接进行接下来的反应.(2)反应瓶中加入重蒸的乙酸酐(5mL),加热回流反应8～24h.TLC监测(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2～1:10),原料点基本消失后,停止反应.冷却至室温,向反应液中加入饱和NaHCO3至不再有气泡产生,用乙酸乙酯萃取(10mL×3),无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸去溶剂,残留物快速柱层析(洗脱剂为V乙酸乙酯:V石油醚＝1:4～1:20)得到相应的喹喔啉衍生物.本专利技术跟专利CN104086491A的方法比较主要有以下差别及优势：1是工艺上有差别：专利CN104086491A的方法是先用亚硝酸将酮酸酯氧化成肟，然后与芳胺缩合，最后再用三氯氧磷在溶剂乙腈中进行关环得到目标化合物，而本专利技术是酮酸酯、3-氧代腈或1,3-二羰基先与芳胺缩合得到烯胺化合物，然后烯胺化合物再与烷基亚硝酸酯反应得到亚硝基化烯胺，生成的烯胺无需分离纯化，直接在乙酸酐中反应得到喹喔啉化合物；2是本专利技术专利可适用的底物和芳胺的种类更加广，1的底物可以拓展到3-氧代腈，或拓展到更多的1,3-二酮化合物及酮酸酯化合物，而芳胺可以拓展到可以制备得到苯环上有强吸电子的基团，因此本专利方法可合成得到种类更多的喹喔啉化合物。本专利技术跟温州大学的ZhangXing-Guo等报道(Chem.Commun.,2014,50,14554)方法比较有以下差别及优势：1是工艺上有差别：他们的方法是以带三氟甲基的烯胺为原料，以硝基甲烷为氮源，在过氧叔丁基的氧化下得到喹喔啉化合物，而本专利技术是烯胺化合物与烷基亚硝酸酯反应得到亚硝基化烯胺，然后直接在乙酸酐中反应得到喹喔啉化合物。2是因此本专利方法可合成得到种类更多的喹喔啉化合物，ZhangXing-Guo等报道(Chem.Commun.,2014,50,14554)方法可合成得到的目标化合物的2-位上只有三氟甲基，3-位上只能是芳环和杂环。而我们可合成得到的目标化合物，其2-位上可以为酯基、腈基和酮羰基等，3-位可为芳基、杂环、烷基、酯基等。具体实施方式实施例1化合物的合成方法为：1、向25mL圆底烧瓶中加入烯胺(1mmol)、乙腈(5～10mL),室温下搅拌溶解后,一次性加入异丁基亚硝酸酯(1.2mmol),室温搅拌反应5～20min后,TLC监测(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2～1:10),原料点基本消失.停止反应,直接旋蒸蒸去溶剂得到粗产物,粗产物不经提纯可直接进行接下来的反应.2、向反应瓶中加入重蒸的乙酸酐(5mL),加热回流反应8～24h.TLC监测(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:2～1:10),原料点基本消失后,停止反应.冷却至室温,向反应液中加入饱和NaHCO3至不再有气泡产生,用乙酸乙酯萃取(10mL×3),无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸去溶剂,残留物快速柱层析(洗脱剂为V乙酸乙酯:V石油醚＝1:4～1:20)得到相应的喹喔啉衍生物.产物为黄色油状物，产率为83％，化合物的结构数据表征：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ1.20(t,J＝7.1Hz,3H,CH3CH2-),4.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹喔啉衍生物的合成方法，其特征是，包括如下步骤：(1)向25mL圆底烧瓶中加入1mmol烯胺、5～10mL乙腈,室温下搅拌溶解后,一次性加入1.2mmol异丁基亚硝酸酯,室温搅拌反应5～20min后,TLC监测，原料点基本消失.停止反应,直接旋蒸蒸去溶剂得到粗产物,粗产物不经提纯可直接进行接下来的反应；(2)向反应瓶中加入重蒸的5mL乙酸酐,加热回流反应8～24h.TLC监测,原料点基本消失后,停止反应.减压出去乙酸酐，冷却至室温,然后向反应液中加入饱和NaHCO3至不再有气泡产生,用乙酸乙酯萃取3次，每次用10毫升,无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸去溶剂,残留物快速柱层析，用洗脱剂洗脱，得到相应的喹喔啉衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种喹喔啉衍生物的合成方法，其特征是，包括如下步骤：
(1)向25mL圆底烧瓶中加入1mmol烯胺、5～10mL乙腈,室温下搅拌溶解后,一次性加入1.2mmol异丁基亚硝酸酯,室温搅拌反应5～20min后,TLC监测，原料点基本消失.停止反应,直接旋蒸蒸去溶剂得到粗产物,粗产物不经提纯可直接进行接下来的反应；
(2)向反应瓶中加入重蒸的5mL乙酸酐,加热回流反应8～24h.TLC监测,原料点基本消失后,停止反应.减压出去乙酸酐，冷却至室温,然后向反应液中加入饱和NaHCO3至不再有气泡产...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘成学，苏桂发，焦艳晓，魏凯，莫冬亮，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45