一种医药中间体稠环噻唑类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种可用作医药中间体的一种下式(III)所示稠环噻唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，下式(I)化合物和下式(II)化合物在催化剂、配体、碱和促进剂作用下进行反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1-R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素；M为碱金属原子。所述方法通过合适底物的使用，并组合选择了催化剂、配体、碱和促进剂以及有机溶剂所组成的复合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种噻唑类化合物的合成方法，更具体地涉及一种可用作医药中间体的稠环噻唑类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
技术介绍
并噻唑类化合物作为一种重要的杂环化合物，常常存在于药物、染料和天然活性物质中，其在有机合成尤其是药物化合物的合成中常常作为中间体或者活性基团构建单元，在最终的产物中常常是作为活性基团而存在。迄今为止，现有技术中已经报道了多种稠环噻唑类化合物的合成方法：1、稠合反应，该反应通常是以相应的芳基化合物与芳基硫酚类化合物进行稠环化反应，从而得到目的产物，例如FanXuesen等(“Anovelandpracticalsynthesisof2-benzoylbenzothiazolesand2-benzylbenzothiazoles”,TetrahedronLetters,2011,52,899-902)报道了由2-氨基苯硫酚与苯乙醛反应制备2-芳酰基苯并噻唑类化合物的方法，其反应式如下：又如中国专利申请CN201510679742.6公开了如下的稠环化反应，式(I)化合物和式(II)化合物反应，从而得到式(III)的苯并噻唑化合物，2、噻唑类化合物的边缘基团修饰反应，例如LeiWang等(“Base-PromotedFormalArylationofBenzo[d]oxazoleswithAcylChloride”,J.Org.Chem.2013,78,12076-12081)报道了苯并噻唑与酰氯反应，从而得到芳基取代的苯并噻唑，其反应式如下：虽然现有技术中公开了合成该类化合物的多种方法，但其产率普遍较低，因此对于开发合成该类化合物的新型合成方法，并实现高产率的目的，仍需要进行进一步的深入研究，这正是本专利技术得以完成的动力基础。
技术实现思路
为了寻求可用作医药中间体的噻唑类化合物的新型合成方法，并实现提高产率的目的，本专利技术人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示稠环噻唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，下式(I)化合物和下式(II)化合物在催化剂、配体、碱和促进剂作用下进行反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1-R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素；M为碱金属原子。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本专利技术的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述合成方法中，所述碱金属原子例如可为Li、Na或K等。在本专利技术的所述合成方法中，所述催化剂为Pd(PPh3)2Cl2(二(三苯基膦)二氯化钯)、Pd(dpbpf)Cl2(1,1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯)、PdCl2(CH3CN)2(二(氰甲基)二氯化钯)、dppePdCl2(1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯)或Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化钯)中的任意一种，最优选为dppePdCl2(1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯)。在本专利技术的所述合成方法中，所述配体为下式L1或L2，所述配体最优选为L1。在本专利技术的所述合成方法中，所述碱为四甲基乙二胺(TMEDA)、N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)或三乙胺中的任意一种，最优选为N,N-二甲基乙醇胺(DMEA)。在本专利技术的所述合成方法中，所述促进剂为三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)。在本专利技术的所述合成方法中，所述有机溶剂为1,4-二氧六环与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的混合物，其中1,4-二氧六环与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)的体积比为1:3。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:1。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.12，例如可为1:0.08、1:0.1或1:0.12。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.6，例如可为1:1、1:1.3或1:1.6。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。在本专利技术的所述合成方法中，反应温度为80-100℃，例如可为80℃、90℃或100℃。在本专利技术的所述合成方法中，反应时间为6-9小时，例如可为6小时、7小时、8小时或9小时。在本专利技术的所述合成方法中，当式(I)化合物与式(II)化合物反应结束后，可经过常规后处理而得到目的产物，例如可经过过柱色谱分离，更例如可具体如下：反应结束后，过滤，将滤液用盐酸溶液调节pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，分离出有机相并合并有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱，以丙酮与石油醚的等体积混合物进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。综上所述，本专利技术提供了一种可用作医药中间体的稠环噻唑类化合物的合成方法，所述方法通过合适底物的使用，并组合选择了催化剂、配体、碱和促进剂以及有机溶剂所组成的复合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成
具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(III)所示稠环噻唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，下式(I)化合物和下式(II)化合物在催化剂、配体、碱和促进剂作用下进行反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1‑R3各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；X为卤素；M为碱金属原子。

【技术特征摘要】
1.一种下式(III)所示稠环噻唑类化合物的合成方法，所述方法包
括：在有机溶剂中，下式(I)化合物和下式(II)化合物在催化剂、配体、
碱和促进剂作用下进行反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1-R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤
素；
X为卤素；
M为碱金属原子。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述催化剂为
Pd(PPh3)2Cl2(二(三苯基膦)二氯化钯)、Pd(dpbpf)Cl2(1,1′-双(二-叔丁基
膦)二茂铁二氯合钯)、PdCl2(CH3CN)2(二(氰甲基)二氯化钯)、
dppePdCl2(1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯)或Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)
二氯化钯)中的任意一种，最优选为dppePdCl2(1,2-双二苯基膦乙烷氯
化钯)。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述配体为下式
L1或L2，
所述配体最优选为L1。
4.如权利要求2-3任一项所述的合成方法，其特征在于所述碱

【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，
申请(专利权)人：尹强，
类型：发明
国别省市：湖南;43