一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法。共晶中达格列净和柠檬酸的摩尔比为1:1。本发明专利技术的达格列净-柠檬酸共晶吸湿性较原料药低，稳定性较好，易于制备。本发明专利技术制备得到的达格列净-柠檬酸共晶，其引湿性优于达格列净以及达格列净-丙二醇-水共晶，有利于提高药物的稳定性，及减小其因吸湿在研究、生产中产生的误差，有利于达格列净生产过程的顺利进行。本发明专利技术的达格列净-柠檬酸共晶易于制备，所涉及的制备方法反应条件温和，操作简单，重现性好，生产成本低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法。
技术介绍
达格列净（Dapagliflozin）是2型钠离子依赖型葡萄糖协同转运蛋白(sodium-dependentglucosecotransporter2,SGLT2)抑制剂，为百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)公司研发的用于治疗II型糖尿病的药物。达格列净的化学名为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子式为C21H25ClO6，化学结构式如下所示：达格列净为无定形，由于其有较强引湿性，导致研究、生产中称量不准而产生偏差。同时，达格列净吸湿后易变粘稠或成油，它会影响生产过程及制剂生产过程的顺利进行。此外，达格列净过强的吸湿性导致了其储存稳定性差。为解决此问题，其上市的药物形式为达格列净-丙二醇-水共晶，其商品名为Forxiga?。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种达格列净与柠檬酸形成的共晶；本专利技术的另一目的在于提供一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法。本专利技术所采取的技术方案是：达格列净与柠檬酸形成的共晶，其中达格列净和柠檬酸的摩尔比为1：1。优选的，达格列净-柠檬酸共晶的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：8.9±0.2、12.2±0.2、13.6±0.2、14.1±0.2、15.3±0.2、16.2±0.2、17.8±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、22.8±0.2、23.9±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2、26.6±0.2、29.2±0.2、30.0±0.2、32.0±0.2、32.8±0.2、33.2±0.2、33.9±0.2、35.5±0.2、36.1±0.2、37.3±0.2、38.6±0.2时具有特征峰。一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法，包括如下步骤：1）将达格列净与柠檬酸按摩尔比为（0.9-1.1）：（0.9-1.1）进行混合；2）向达格列净和柠檬酸的混合物中加入适量酯类溶剂，使其呈混悬体系；3）将上述混悬体系充分搅拌，结晶，收集所得结晶性粉末；干燥即得到达格列净-柠檬酸共晶。优选的，步骤1）中达格列净与柠檬酸按摩尔比为1：1进行混合。优选的，步骤2）中酯类溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。优选的，步骤2）中酯类溶剂为乙酸异丙酯。优选的，步骤2）中每100mg达格列净和柠檬酸的混合物中添加酯类溶剂的量为0.2～2.5mL。优选的，步骤2）中每100mg达格列净和柠檬酸的混合物中添加酯类溶剂的量为0.2～2.0mL。优选的，步骤3）中搅拌时的温度为0～70℃。优选的，步骤3）中搅拌时的温度为25～50℃。优选的，步骤3）中搅拌的时间不低于2h。优选的，步骤3）中搅拌的时间为2h～2d。本专利技术将达格列净与柠檬酸按摩尔比（0.9-1.1）：（0.9-1.1）进行混合，优选的摩尔比为1：1，可以制备得到产率达90%的达格列净-柠檬酸共晶；所获达格列净-柠檬酸共晶杂质含量低，稳定性大大提高，吸湿性明显降低，有利于达格列净生产过程的顺利进行。从生产角度来说，为了节约成本，建议在达格列净与柠檬酸的摩尔比在1：1的不变的情况下，增大原料，制备得到更多的达格列净-柠檬酸共晶。本专利技术的有益效果是：本专利技术制备得到的达格列净-柠檬酸共晶，其吸湿性优于达格列净以及达格列净-丙二醇-水共晶，有利于提高药物的稳定性，及减小其因吸湿在研究、生产中产生的误差，有利于达格列净生产过程的顺利进行。本专利技术设计的达格列净-柠檬酸共晶易于制备。本专利技术涉及的制备方法反应条件温和，操作简单，重现性好，生产成本低。附图说明图1是达格列净-柠檬酸共晶的粉末X射线衍射图；图2是达格列净的粉末X射线衍射图；图3是柠檬酸的粉末X射线衍射图；图4是达格列净-柠檬酸共晶的核磁共振（NMR）检测图；图5是达格列净-柠檬酸共晶的热重分析(TG)图；图6是达格列净-柠檬酸共晶的差示扫描热分析(DSC)图；图7是达格列净的差示扫描热分析(DSC)图；图8是柠檬酸的差示扫描热分析(DSC)图；图9是达格列净-柠檬酸共晶的红外光谱（IR）图；图10是达格列净、达格列净-柠檬酸共晶、达格列净-丙二醇-水共晶的动态水蒸汽吸附仪（DVS）检测结果对比图。具体实施方式达格列净的摩尔质量为408.9g/mol，柠檬酸的摩尔质量为192.1g/mol。下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但并不局限于此。实施例1称取122.4mg达格列净与57.6mg柠檬酸于试管中，加入0.5mL甲酸乙酯，封口，于25℃条件下搅拌2d至有大量结晶性白色固体形成，收集所得产物，室温下真空干燥得到白色粉末状固体157.6mg，产率87.6%。实施例2称取122.4mg达格列净与57.6mg柠檬酸于试管中，加入0.5mL乙酸甲酯，封口，于25℃条件下搅拌2d至有大量结晶性白色固体形成，收集所得产物，室温下真空干燥得到白色粉末状固体143.9mg，产率79.9%。实施例3称取122.4mg达格列净与57.6mg柠檬酸于试管中，加入0.5mL乙酸乙酯，封口，于25℃条件下搅拌2d至有大量结晶性白色固体形成，收集所得产物，室温下真空干燥得到白色粉末状固体151.2mg，产率84.0%。实施例4称取122.4mg达格列净与57.6mg柠檬酸于试管中，加入0.5mL乙酸异丙酯，封口，于25℃条件下搅拌2d至有大量结晶性白色固体形成，收集所得产物，室温下真空干燥得到白色粉末状固体162.8mg，产率90.4%。实施例5称取81.6mg达格列净与38.4mg柠檬酸于试管中，加入0.5mL甲酸乙酯，封口，于50℃条件下搅拌2d至有大量结晶性白色固体形成，收集所得产物，室温下真空干燥得到白色粉末状固体101.6mg，产率84.7%。实施例6称取81.6mg达格列净与38.4mg柠檬酸于试管中，加入0.5mL乙酸甲酯，封口，于50℃条件下搅拌2d至有大量结晶性白色固体形成，收集所得产物，室温下真空干燥得到白色粉末状固体91.1mg，产率75.9%。实施例7称取81.6mg达格列净与38.4mg柠檬酸于试管中，加入0.5mL乙酸乙酯，封口，于50℃条件下搅拌2d至有大量结晶性白色固体形成，收集所得产物，室本文档来自技高网...

【技术保护点】
达格列净与柠檬酸形成的共晶，其中达格列净和柠檬酸的摩尔比为1：1。

【技术特征摘要】
1.达格列净与柠檬酸形成的共晶，其中达格列净和柠檬酸的摩尔比为1：1。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：达格列净-柠檬酸共晶的X射线粉末衍射在
衍射角度2θ为：8.9±0.2、12.2±0.2、13.6±0.2、14.1±0.2、15.3±0.2、16.2±0.2、17.8
±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2、19.6±0.2、20.1±0.2、20.4±0.2、21.4±0.2、22.2±0.2、
22.8±0.2、23.9±0.2、24.8±0.2、25.8±0.2、26.6±0.2、29.2±0.2、30.0±0.2、32.0±
0.2、32.8±0.2、33.2±0.2、33.9±0.2、35.5±0.2、36.1±0.2、37.3±0.2、38.6±0.2时具
有特征峰。
3.一种达格列净-柠檬酸共晶的制备方法，包括如下步骤：
1）将达格列净与柠檬酸按摩尔比为（0.9-1.1）：（0.9-1.1）进行混合；
2）向达格列净和柠檬酸的混合物中加入适量酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓俊辉，陈嘉媚，鲁统部，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44