使用生物相容性的生物可吸收纳米球治疗自身免疫病的方法技术

本发明专利技术涉及使用生物相容性的生物可吸收纳米球治疗自身免疫病的方法。特别地，本发明专利技术方法包括使用生物相容性的生物可吸收纳米球根据T细胞的抗原特异性选择性减少或扩增T细胞。因此，本发明专利技术可用于减少或清除识别自身抗原的致病性T细胞，例如β细胞特异性T细胞。这样，本发明专利技术可用于预防、治疗或减轻自身免疫病例如IDDM。另外，本发明专利技术可用于扩增期望的T细胞，例如抗致病性T细胞，以预防、治疗和/或减轻自身免疫病。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201180047463.8的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/EP2011/066994的中国国家阶段申请。相关申请的交叉引用根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2010年9月29日提交的美国临时专利申请号61/387,873的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及免疫和医药相关组合物及方法。具体地，本专利技术涉及用于诊断和治疗自身免疫病特别是糖尿病的诊断及治疗方法。
技术介绍
抗原免疫接种可用于在自身免疫作用中诱导T细胞耐受。施用自身抗原性蛋白或肽的溶液在自身免疫病实验模型中可减轻自身免疫作用的发生和/或发展(Wraith等，1989；Metzler和Wraith，1993；Liu和Wraith，1995；Anderton和Wraith，1998；Karin等，1994)。但是，利用相似策略的有限的人临床试验几乎毫无例外的遭遇失败(Weiner，1993；Trentham等，1993；McKown等，1999；Pozzilli等，2000；Group，D.P.T.-T.D.S.2002；Kappos等，2000；Bielekova等，2000)。这表明对治疗选择和条件的指导原则尚不完善，因此不适用于人体。自发器官特异性自身免疫病是由针对多种抗原中众多表位的复杂应答所引起的，其以随机且经常是无法预测的顺序自发出现。下述情况增加了这一复杂性：识别相同表位的淋巴细胞克隆在宽的亲合力范围内结合抗原/主要组织相容性复合物(MHC)分子，其强度与致病潜力相关(Amrani等，2000；Santamaria，2001；Liblau等，2002)。因此，任何预防自身免疫病的免疫接种策略的结局都有可能受到所选自身抗原、剂量、治疗周期以及施用途径及形式的影响。小鼠中的I型糖尿病(T1D)与自身反应性CD8+T细胞有关。非肥胖糖尿病(nonobesediabetic，NOD)小鼠发生非常类似于人T1D的T1D形式，这是由于识别越来越多自身抗原的T细胞对胰腺β细胞的选择性破坏造成的(Lieberman和DiLorenzo，2003)。尽管T1D的发生明显需要CD4+细胞的参与，但是有强有力的证据证明T1D是CD8+T细胞依赖性的(Santamaria，2001；Liblau等，2002)。已经发现NOD小鼠中的相当一部分胰岛相关CD8+细胞利用CDR3恒定的Vα17-Jα42+TCR，被称为“8.3-TCR样”(Santamaria等，1995；Verdaguer等，1996；Verdaguer等，1997；DiLorenzo等，1998)。这些识别MHC分子Kd情况中模拟表位NRP-A7(使用组合肽文库确定)的细胞(Anderson等，1999)已经是最早的NOD胰岛CD8+浸润物的重要成分(DiLorenzo等，1998；Anderson等，1999；Amrani等，2001)，是致糖尿病的(Verdaguer等，1996；Verdaguer等，1997)，并且靶向来自胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白(islet-specificglucose-6-phosphatasecatalyticsubunit-relatedprotein，IGRP)的肽(Lieberman等，2003)——一种功能未知的蛋白质(Arden等，1999；Martin等，2001)。识别该肽(IGRP206-214，类似于NRP-A7)的CD8+细胞在循环中非常常见(＞1/200CD8+cells)(Lieberman等，2003；Trudeau等，2003)。值得注意的是，在NOD小鼠中从胰岛炎发展到糖尿病总是伴随着循环中IGRP206-214-反应性CD8+群体的周期性扩增(Trudeau等，2003)，还伴随着其胰岛相关对应物的亲合力成熟(Amrani等，2000)。最近，有报道称NOD小鼠中胰岛相关CD8+细胞识别多个IGRP表位，表明IGRP是CD8+细胞的主要自身抗原，至少在小鼠T1D中如此(Han等，2005)。NOD胰岛相关CD8+细胞，特别是在疾病过程中早期发现的那些细胞也识别胰岛素表位(InsB15-23(Wong等，1999))。相关研究已经提示，某些I类HLA等位基因(即HLA-A＊0201)提供了对人T1D的易感性(Fennessy等，1994；Honeyman等，1995；Tait等，1995；Nejentsev等，1997；Nakanishi等，1999；Robles等，2002)。病理研究显示，新近诊断患者的胰岛炎病变主要由(I类HLA限制的)CD8+T细胞组成(Bottazzo等，1985；Atkinson和Maclaren，1990；Castano和Eisenbarth，1990；Hanninen等，1992；Itoh等，1993；Somoza等，1994；Atkinson和Maclaren，1994；Moriwaki等，1999；Imagawa等，2001)，这也是通过胰腺同系移植(来自同卵双胞胎)或同种移植(来自相关供体)治疗的患者中的主要细胞类群(Sibley等，1985；Santamaria等，1992)。在人和小鼠T1D中，胰岛素都是抗体和CD4+应答的关键靶标(Wong等，1999；Palmer等，1983；ChentoufiandPolychronakos，2002；Toma等，2005；Nakayama等，2005；Kent等，2005)。在胰岛移植受体(Pinkse等，2005)和自发疾病病程(Toma等，2005)中，人胰岛素B链表位hInsB10-18都被HLA-A＊0201呈递给自身反应性CD8+细胞。另外，从小鼠前胰岛素原1或2中已鉴定出四种另外的肽，其被来自HLA-A＊0201背景下的HLA-A＊0201转基因小鼠的胰岛相关CD8+T细胞所识别。由与T1D易感性基因座IDDM7(2q31)重叠基因(位于染色体2q28-32(Martin等，2001))所编码的IGRP(Pociot和McDermott，2002；Owerbach，2000)最近也已经被鉴定为人T1D中可能相关的β细胞自身抗原(Takaki等，2006)。人IGRP的两个HLA-A＊0201结合表位(hIGRP228-236和hIGRP265-273)被来自表达HLA-A＊0201转基因的小鼠I类MHC缺陷型NOD小鼠的胰岛相关CD8+细胞所识别(Takaki等，2006)。值得注意的是，这些“人源化”HLA-A＊0201转基因小鼠的胰岛相关CD8+T细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
诊断、预防或治疗自身免疫病的方法，其包括以足以扩增抗致病性自身反应性T细胞的量向对象施用有效偶联到生物相容性生物可吸收纳米球的抗原‑MHC复合物。

【技术特征摘要】
2010.09.29 US 61/387,8731.诊断、预防或治疗自身免疫病的方法，其包括以足以扩增抗致病性自身反应性T细胞
的量向对象施用有效偶联到生物相容性生物可吸收纳米球的抗原-MHC复合物。
2.用于在对象中扩增和/或产生抗致病性自身反应性T细胞群体的方法，所述方法包括
向所述对象施用自身抗原表位-MHC-生物相容性生物可降解纳米球复合物，其中所述复合
物以足以扩增所述群体的量和频率施用。
3.权利要求2的方法，其中所述自身抗原表位-MHC-生物相容性生物可降解纳米球复合
物中包含多个自身抗原表位。
4.权利要求3的方法，其中所述多个自身抗原表位来源于单个自身抗原。
5.权利要求3的方法，其中所述多个自身抗原表位来源于多个自身抗原。
6.权利要求5的方法，其中所述扩增的抗致病性自身反应性T细胞群体是抗原特异性
的，但是以非抗原特异性方式抑制。
7.权利要求2、4或5中任一项的方法，其中所述生物相容性生物可吸收纳米球复合物的
施用清除所述同源致病性自身反应性T细胞群体。
8.权利要求2、4或5中任一项的方法，其中所述生物相容性生物可吸收纳米球复合物的
施用清除所述非同源致病性自身反应性T细胞群体。
9.自身抗原表位-MHC-生物相容性生物可吸收纳米球复合物，其包含生物相容性芯核
和所述芯核外表面上的生物可降解包衣。
10.权利要求9的自身抗原表位-MHC-生物相容性生物可吸收纳米球复合物，其中所述
生物相容性芯核由铁(III)氧化物构成。
11.权利要求9的自身抗原表位-MHC-生物相容性生物可吸收纳米球复合物，其中所述
生物可降解包衣选自葡聚糖、甘露醇和聚(乙二醇)。
12.权利要求9的自身抗原表位-MHC-生物相容性生物可吸收纳米球复合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩德罗·圣玛丽亚，
申请(专利权)人：乌第有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA