C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物及其制备方法，该类似物的结构式为：其中R1为：正丙基羰基、正戊基羰基、2-噻吩羰基、5-溴正戊基羰基、4-甲苯基羰基、2-乙基正戊羰基等。R2为：2-呋喃羰基、2-噻吩羰基、4-氯甲基苯基羰基、4-正丙基苯基羰基等。本发明专利技术的巴卡亭III类似物在C-3ˊ-N和C-7位引入各种取代基，该类化合物设计的特点在于在C-3ˊ-N位各种杂环芳香内基团的同时也在C-7位引入不同取代基，进行对这类化合物的抗炎活性的研究，丰富了该类化合物，同时也为研究这类化合物的活性构效关系鉴定了非常有意义的基础。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种紫杉醇类化合物及其合成方法。特别涉及一种C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物及其制备方法。技术背景紫杉醇(Paclitaxol，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus）植物中分离提取的一种具有独特抗癌活性的新型抗癌药。其结构如下：它的结构新颖、作用机制独特、活性强、作用广谱，紫杉醇一直被国际上公认为最好的抗肿瘤药物之一。近几年的研究进一步显示紫杉醇除抗癌作用外，可能还存在其它的抗炎治疗作用。在创伤、感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)中，内毒素是重要的致病因子，而其化学本质为脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)。越来越多的研究说明，MD-2在结合LPS及诱导其信号的胞内传导中都起着关键的作用。MD-2作为天然免疫识别过程的重要调控分子，有可能成为炎症性疾病治疗的“新靶点”。针对靶向作用，提高生物利用度和活性，我们提出以MD-2为靶标对紫杉烷进行分子裁剪，以期合成对MD-2具有识别作用的高效低毒新型活性紫杉烷，从而达到抵御或减轻病原菌所导致的过度炎症损伤的目的。在此基础上，通过高通量筛选新型化合物生物活性，研究结构与活性的关系(SAR)，丰富药用样品资源库。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物。本专利技术的目的之二在于提供该紫杉醇类化合物的制备方法。为达到上述目的，本专利技术采用如下反应合成过程：其中：a-p中的R1为：正丁基羰基、正己基羰基、-噻吩羰基、-溴正戊基羰基、-甲苯基羰基、-乙基正戊羰基等。R2为：-呋喃羰基、-噻吩羰基、-氯甲基苯基羰基、-正丙基苯基羰基等。根据上述反应合成过程，本专利技术采用如下技术方案：一种C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物，其特征在于紫杉醇类化合物的结构式为：；其中R1为：正丁羰基、正己羰基、-噻吩羰基、-溴正戊基羰基、-甲苯基羰基、-乙基正己羰基；R2为：-呋喃羰基、-噻吩羰基、-氯甲基苯基羰基、-正丙基苯基羰基。一种制备上述的C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a．将紫杉醇、三乙胺、酰氯和二甲氨基吡啶（DMAP）按1:3:1.2:1的摩尔比溶于甲苯中，在50~55oC下，搅拌反应至反应结束；用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，初产物经分离提纯得白色固体7-酰基巴卡亭III，其结构为：；所述的酰氯的结构式为：、、、、、；b.惰性气氛保护下，冰水浴下，将苯异丝氨酸和二氯亚砜按1:2.5的摩尔比溶于无水甲醇中，过夜反应；蒸出溶剂，乙酸乙酯和水萃取，取有机相干燥后旋干，经分离提纯，得甲酯化中间体；冰水浴下，将该甲酯化中间体和酰氯按1:3的摩尔比溶于四氢呋喃和饱和碳酸氢钠溶液混合溶液中，室温下搅拌反应至反应结束，蒸除四氢呋喃，经乙酸乙酯萃取、干燥后，蒸除溶剂，得粗产物；该粗产物经分离提纯得产物3-酰胺苯异丝氨酸甲酯，其结构式为：；所述的酰氯的结构式为：、、、；c.在惰性气体保护下，将步骤b所得化合物3-酰胺苯异丝氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛二甲基缩醛按1：1.5的摩尔比溶于重蒸的甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐，110oC下搅拌两个小时，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂；粗产物经分离提纯得黄色油状液体(4S,5R)-3-酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸甲酯，其结构式为：；d.将步骤c所得化合物(4S,5R)-3-酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸甲酯溶于无水甲醇中，加入NaOH溶液水解，其中(4S,5R)-3-酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸甲酯与NaOH的摩尔比为1：1.2室温下搅拌2h；反应结束后，减压蒸除溶剂，无水乙醚萃取；调节水相pH为2，出现饱和羧酸白色固体，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗3次，无水Na2SO4干燥；除去溶剂得中间产物，将该中间产物、二环己基碳二亚胺（DCC）和二甲氨基吡啶（DMAP）按1:2:3:1的摩尔比溶于甲苯中，40℃反应至反应结束；用乙酸乙酯萃取，再用饱和NaCl溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥，除去溶剂，初产物经分离提纯,得白色固体产物7-取代-13-(4S,5R)-3ˊ-酰基-2ˊ-(4-甲氧基苯基)-4ˊ-苯基-5ˊ-恶唑啉紫杉醇，其结构式为：；e.将化合物7-取代-13-(4S,5R)-3ˊ-酰基-2ˊ-(4-甲氧基苯基)-4ˊ-苯基-5ˊ-恶唑啉紫杉醇和对苯甲磺酸按1:0.5的摩尔比溶于无水甲醇中，室温下反应至反应结束，混合液用乙酸乙酯稀释，分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，粗产物经分离提纯得白色固体C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物。本专利技术的巴卡亭III类似物在C-3ˊ-N和C-7位引入各种取代基，该类化合物设计的特点在于在C-3ˊ-N位各种杂环芳香内基团的同时也在C-7位引入不同取代基，进行对这类化合物的抗炎活性的研究，丰富了该类化合物，同时也为研究这类化合物的活性构效关系鉴定了非常有意义的基础。附图说明图1合成化合物与紫杉醇对在鼠RAW264.7细胞中由LPS刺激的肿瘤坏死因子（TNFa）的抑制作用图。具体实施方式实施例1：制备化合物3’-N-苯并呋喃酰-7-正丁酰基巴卡亭III类似物的制备方法，该化合物的结构式为：A．化合物1(100mg,1mmol)，三乙胺(52mg,3mmol)，酰氯(1.2mmol)和DMAP(55mg,1mmol)加入6mL的甲苯中,油浴加热50oC反应,TLC检测至反应结束。用10mL乙酸乙酯萃取三次，再用饱和NaCl溶液洗涤三次，有机相用Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，初产物经柱层析分离（薄层层析硅胶),得白色固体产物2a(80-90%)。2a:1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83(t,J=13.3Hz,3H),1.11(s,3H),1.13(s,3H),1.27-1.33(m,4H),1.80(s,3H),1.87(br,1H),2.10(s,3H),2.13(s,3H),2.18-2.37(m,3H),2.26(s,3H),2.54-2.63(m,1H),3.95(d,J=8.3Hz,1H),4.13(d,J=8.3Hz,1H),4.29(d,J=9.5Hz,1H),4.83(t,J=17本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种C‑13和C‑7位结构改造的紫杉醇类化合物，其特征在于紫杉醇类化合物的结构式为：；其中R1为：正丁羰基、正己羰基、‑噻吩羰基、‑溴正戊基羰基、‑甲苯基羰基、‑乙基正己羰基；R2为：‑呋喃羰基、‑噻吩羰基、‑氯甲基苯基羰基、‑正丙基苯基羰基。

【技术特征摘要】
1.一种C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物，其特征在于紫杉醇类化合物的结构
式为：
；
其中R1为：正丁羰基、正己羰基、-噻吩羰基、-溴正戊基羰基、-甲苯基羰基、-乙基正己羰
基；R2为：-呋喃羰基、-噻吩羰基、-氯甲基苯基羰基、-正丙基苯基羰基。
2.一种制备根据权利要求1所述的C-13和C-7位结构改造的紫杉醇类化合物的方法，其
特征在于该方法的具体步骤为：
a．将紫杉醇、三乙胺、酰氯和二甲氨基吡啶（DMAP）按1:3:1.2:1的摩尔比溶于甲苯中，
在50~55oC下，搅拌反应至反应结束；用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，
减压蒸除溶剂，初产物经分离提纯得白色固体7-酰基巴卡亭III，其结构为：
；所述的酰氯的结构式为：、、、
、、；
b.惰性气氛保护下，冰水浴下，将苯异丝氨酸和二氯亚砜按1:2.5的摩尔比溶于无水
甲醇中，过夜反应；蒸出溶剂，乙酸乙酯和水萃取，取有机相干燥后旋干，经分离提纯，得甲
酯化中间体；冰水浴下，将该甲酯化中间体和酰氯按1:3的摩尔比溶于四氢呋喃和饱和碳酸
氢钠溶液混合溶液中，室温下搅拌反应至反应结束，蒸除四氢呋喃，经乙酸乙酯萃取、干燥
后，蒸除溶剂，得粗产物；该粗产物经分离提纯得产物3-酰胺苯异丝氨酸甲酯，其结构式为：
；所述的酰氯的结构式为：、、、
；
c.在惰性气体保护下，将步骤b所得化合物3-酰胺苯异丝氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲
醛二甲基缩醛按1：1.5的摩尔比溶于重蒸的甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐，110
oC下搅拌两个小时，乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：林海霞，徐培佩，李青峰，崔永梅，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海;31