本发明专利技术公开了一种合成3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯的方法。以四氢吡(噻)喃-4-酮为原料，与对甲苯磺酰肼生成腙，再与NBS/有机碱反应生成烯基溴，接着与金属镁形成格氏试剂后，加入硼试剂反应得到3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯。该方法避免了文献方法中的超低温、柱层析和钯催化偶联，原料易得，成本低廉，条件温和，具有潜在的工业放大应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种合成3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯的方法，属于药物中间体合成领域。
技术介绍
环烯基结构广泛存在于新研发或已上市药物中，例如：3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯作为通用的合成中间体，经过Suzuki偶联后可以用于天然产物和抗癌、抗HIV药物的合成。3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯的合成目前主要为：从四氢吡(噻)喃-4-酮在强碱条件下，超低温与PhNTf2反应生成烯基三氟磺酸酯，或者与水合肼反应成腙，接着在CuBr2/Et3N/MeOH体系溴代，DBU消除后得到烯基溴，随后在金属钯条件下Suzuki偶联后得到产品。在上述方法中，反应需要超低温，使用大过量金属铜盐，成本相对较高贵金属钯催化偶联，柱层析纯化等不利因素，这些直接影响了放大生产效率。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术公开了一种合成3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯的方法。以四氢吡(噻)喃-4-酮为原料，与对甲苯磺酰肼生成腙，再与NBS/有机碱反应生成烯基溴，接着与金属镁形成格氏试剂后，加入硼试剂反应得到3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯。一种合成3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步：将四氢吡(噻)喃-4-酮、对甲苯磺酰肼和乙醇混合后，加热回流反应，反应完毕蒸干溶剂，加入有机碱和二氯甲烷，滴加NBS溶液，检测反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭，分出有机层，常压蒸干溶剂，加入环丁砜，减压蒸馏得到烯基溴中间体，GC含量98%以上，收率73-78%；第二步：加入金属镁和无水醚溶剂，滴入碘甲烷引发后开始滴加烯基溴，加毕回流反应得到格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯中，反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭，有机层加入乙酸乙酯和二醇，室温搅拌至反应完全，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂，加入正庚烷，冷却至-10℃，过滤后得到固体3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯，GC和HNMR含量98%以上，收率62-66%。进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机碱选自二异丙基乙基胺、吡啶、4-甲基吡啶、3-甲基吡啶、DBU或四甲基胍。进一步地，在上述技术方案中，第一步中，四氢吡(噻)喃-4-酮、对甲苯磺酰肼、有机碱和NBS的当量比为：1:1-1.2:1-3:1-3。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，无水醚溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，烯基溴、金属镁、硼酸三甲酯和二醇的摩尔比为：1:1-1.2:1.2-1.5:1.0-2.0。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，二醇选自频哪醇或新戊二醇。专利技术的有益效果本专利技术方法避免了文献方法中的超低温、柱层析和钯催化偶联，原料易得，成本低廉，条件温和，具有潜在的工业放大应用前景。具体实施方案实施例13,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成：步骤一：将四氢吡喃-4-酮(10.0克，0.1mol)、对甲苯磺酰肼(18.6克，0.1mol)和乙醇120毫升混合后，加热回流反应，反应完毕后蒸干溶剂，直接加入吡啶(11.9克，0.15mol)和二氯甲烷150毫升中，随后滴加NBS(26.7克，0.15mol)溶解在40毫升二氯甲烷中的溶液，反应完全后，加入10%盐酸调PH=2-3，分出有机层，常压蒸干溶剂后，加入20毫升环丁砜，减压蒸馏得到11.9克浅黄色液体：3,6-二氢-2H-吡喃-4-溴，GC：98.2%，收率73%；步骤二：加入金属镁(1.9克，78mmol)和10毫升四氢呋喃，加入2-3滴碘甲烷引发后开始滴加11.9克3,6-二氢-2H-吡喃-4-溴溶解在60毫升四氢呋喃的溶液，加毕回流反应制备成格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯(9.1克，87mmol)中，反应完全后，加入15%盐酸溶液调PH=3-4，有机层加入90毫升乙酸乙酯和频哪醇(10.3克，87mmol)，室温搅拌至反应完全。分层后，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂后，加入正庚烷，冷却至-10℃，过滤后得到9.7克白色固体：3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，GC：99.2%，HNMR>98%，收率63%。实施例23,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸新戊二醇酯的合成：步骤一：将四氢吡喃-4-酮(10.0克，0.1mol)、对甲苯磺酰肼(18.6克，0.1mol)和乙醇120毫升混合后，加热回流反应，反应完毕后蒸干溶剂，直接加入DBU(22.8克，0.15mol)和二氯甲烷150毫升中，随后滴加NBS(26.7克，0.15mol)溶解在40毫升二氯甲烷中的溶液，反应完全后，加入10%盐酸调PH=4-5，分出有机层，常压蒸干溶剂后，加入20毫升环丁砜，减压蒸馏得到12.2克浅黄色液体：3,6-二氢-2H-吡喃-4-溴，GC：98.4%，收率75%；步骤二：加入金属镁(1.9克，78mmol)和10毫升四氢呋喃，加入2-3滴碘甲烷引发后开始滴加12.2克3,6-二氢-2H-吡喃-4-溴溶解在60毫升四氢呋喃的溶液，加毕回流反应制备成格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯(9.1克，87mmol)中，反应完全后，加入15%盐酸溶液调PH=3-4，有机层加入90毫升乙酸乙酯和新戊二醇(9.0克，87mmol)，室温搅拌至反应完全。分层后，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂后，加入正庚烷，冷却至-10℃，过滤后得到9.4克白色固体：3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸新戊二醇酯，GC：99.0%，HNMR>98%，收率64%。实施例33,6-二氢-2H-噻喃-4-硼酸频哪醇酯的合成：步骤一：将四氢噻喃-4-酮(10.0克，0.1mol)、对甲苯磺酰肼(18.6克，0.1mol)和乙醇120毫升混合后，加热回流反应，反应完毕后蒸干溶剂，直接加入吡啶(17.2克，0.22mol)和二氯甲烷150毫升中，随后滴加NBS(35.6克，0.20mol)溶解在40毫升二氯甲烷中的溶液，反应完全后，加入10%盐酸调PH=2-3，分出有机层，常压蒸干溶剂后，加入20毫升环丁砜，减压蒸馏得到13.8克浅黄色液体：3,6-二氢-2H-噻喃-4-溴，GC：98.7%，收率77%；步骤二：加入金属镁(2.2克，92mmol)和10毫升四氢呋喃，加入2-3滴碘甲烷引发后开始滴加13.8克3,6-二氢-2H-吡喃-4-溴溶解在60毫升四氢呋喃的溶液，加毕回流反应制备成格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯(11.4克，0.11mol)中，反应完全后，加入10%盐酸溶液调PH=3-4，有机层加入110毫升乙酸乙酯和频哪醇(9.4克，80mmol)，室温搅拌至反应完全。分层后，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂后，加入正庚烷，冷却至-10℃，过滤后得到10.8克类白色固体：3,6-二氢-2H-噻喃-4-硼酸频哪醇酯，GC：99.0%，HNMR>98%，收率62%。实施例43,6-二氢-2H-噻喃-4-硼酸新戊二醇酯的合成：步骤一：将四氢噻喃-4-酮(10.0克，0.1mo本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成3,6‑二氢‑2H‑吡(噻)喃‑4‑硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步：将四氢吡(噻)喃‑4‑酮、对甲苯磺酰肼和乙醇混合后，加热回流反应，反应完毕蒸干溶剂，加入有机碱和二氯甲烷，滴加NBS溶液，检测反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭，分出有机层，常压蒸干溶剂，加入环丁砜，减压蒸馏得到烯基溴中间体，GC含量98%以上，收率73‑78%；第二步：加入金属镁和无水醚溶剂，滴入碘甲烷引发后开始滴加烯基溴，加毕回流反应得到格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯中，反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭，有机层加入乙酸乙酯和二醇，室温搅拌至反应完全，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂，加入正庚烷，冷却至‑10℃，过滤后得到固体3,6‑二氢‑2H‑吡(噻)喃‑4‑硼酸酯，GC和HNMR含量98%以上，收率62‑66%。
【技术特征摘要】
1.一种合成3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步：将四氢吡(噻)喃-4-酮、对甲苯磺酰肼和乙醇混合后，加热回流反应，反应完毕蒸干溶剂，加入有机碱和二氯甲烷，滴加NBS溶液，检测反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭，分出有机层，常压蒸干溶剂，加入环丁砜，减压蒸馏得到烯基溴中间体，GC含量98%以上，收率73-78%；
第二步：加入金属镁和无水醚溶剂，滴入碘甲烷引发后开始滴加烯基溴，加毕回流反应得到格氏试剂，接着滴加入硼酸三甲酯中，反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭，有机层加入乙酸乙酯和二醇，室温搅拌至反应完全，有机层饱和食盐水洗，蒸干溶剂，加入正庚烷，冷却至-10℃，过滤后得到固体3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯，GC和HNMR含量98%以上，收率62-66%。
2.根据权利要求1所述一种合成3,6-二氢-2H-吡(噻)喃-4-硼酸酯的方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：冷延国，田利国，桂迁，
申请(专利权)人：沧州普瑞东方科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13
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