一种噻萘普汀钠中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种噻萘普汀钠中间体的制备方法。该方法包括如下步骤：将2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸加入到有机溶剂中，加入氯代试剂与有机溶剂的混合液后加热回流，反应完毕冷却至室温；再加入环合试剂与有机溶剂的混合液加热回流；反应完毕后将反应液加入水中进行水解，经过分层，有机溶剂萃取，将合并的有机相浓缩后，加入其它溶剂进行精制得到噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮-5,5-二氧化物。该方法采用氯化亚砜为氯代试剂，四氯化钛为环合试剂，反应条件要求不高，设备要求简单，生产过程操作简便、安全可控，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮-5,5-二氧化物的制备方法。
技术介绍
噻萘普汀钠商品名达体朗，化学名为7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-氨基]庚酸S,S-二氧化物钠盐；由法国施维雅国际公司生产的治疗精神障碍的药物。噻萘普汀钠于2001年12月在国内进口注册，用于治疗轻、中或重度抑郁症，神经源性和反应性抑郁症，躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症等，在人体对与抑郁有关的焦虑症具有作用。噻萘普汀钠是一种5-HT再摄取激动剂，能够调节海马和杏仁和细胞树突的重塑，副作用发生率低，是安全有效的抗抑郁药物。3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮-5,5-二氧化物是合成噻萘普汀钠的重要中间体，其分子式为C14H10ClNO3S，分子量307.75，CAS号26638-53-9，结构式为：。武汉工程大学的孙亮等发表的《3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮-5,5-二氧化物的合成》（精细化工中间体，2009年第3期，第39卷）中，用多聚磷酸（PPA）作为脱水环合试剂制得目标中间体。专利CN104031005A公开了一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，具体为：将339KG中间体B加入2000L反应釜内中，缓慢加入多聚磷酸700KG，开通蒸汽加热至40度左右，打开搅拌，升温至75度反应4小时。液相监控中间体B转化完全，降温至30度，打入冰水800KG，继续降温至10度，保温析晶2小时，离心得白色固体湿重386KG，HPLC：98.2%。将所得固体转至反应釜内，釜内存有预先打入的95%乙醇1300KG，加热溶解完全后，降温至5度析晶4小时，离心得精品60度烘干共得成品292KG，收率95.1%，HPLC：99.8%。多聚磷酸是一种无色透明黏稠状液体，具有腐蚀性，属二极无机酸性腐蚀物品。多聚磷酸室温为玻璃状，50℃以上才出现流动性，且反应温度需达到100℃以上，因此使用起来及其不方便。工业上制备3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮-5,5-二氧化物，如果用多聚磷酸（PPA）作为脱水环合试剂制得目标中间体但存在用量太大、使用不便等缺点。武汉工程大学曹爽等发表的《11-氨基-3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧代-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂的合成》（精细化工中间体，2010年4月第2期第40卷）中，使用五氧化磷进行氯代反应，处理后再使用三氯化铝做催化剂进行环合反应，制得目标中间体。其缺点一是氯代反应后即要进行水解处理，副产物磷酸难以从反应体现中除去致后处理较为操作繁琐。二是使用三氯化铝做催化剂，由于三氯化铝是无色透明晶体或白色而微带浅黄色的结晶性粉末，固体加入反应体系中不能迅速溶解，且因密度大搅拌不畅致反应速度也会较慢。因此，不适合工业化生产，三是环合反应后进行水解，水解液含有大量铝盐，环保处理压力大。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮-5,5-二氧化物的制备方法。本专利技术是通过下述的技术方案来实现的：一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，包括如下步骤：（1）将2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸加入到有机溶剂中，（2）加入氯代试剂与有机溶剂的混合液后加热回流，反应完毕冷却至室温；（3）再加入环合试剂与有机溶剂的混合液加热回流；反应完毕后将反应液加入水中进行水解，经过分层，有机溶剂萃取，将合并的有机相浓缩后，加入其它溶剂进行精制得到噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮-5,5-二氧化物。反应式如下：上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤（1）中有机溶剂为二氯甲烷，其重量为2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的8-10倍。上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤（2）中氯代试剂与有机溶剂的混合液为氯化亚砜与二氯甲烷的混合液，其中氯化亚砜与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1，二氯甲烷与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1。上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤（3）中环合试剂与有机溶剂的混合液为四氯化钛与二氯甲烷的混合液，其中四氯化钛与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1，二氯甲烷与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1。上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤（2）和步骤（3）中回流温度均为40℃-44℃，反应时间均为2-5小时。上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤（3）中萃取使用的有机溶剂为二氯甲烷，其与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的重量比为1-5:1。上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法中，所述步骤（3）中用于精制的其它溶剂为甲醇，其与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1。优选的，上述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，步骤如下：将2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸加入到二氯甲烷中，所用二氯甲烷的重量为2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的重量的8-10倍，所用氯化亚砜与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1，二氯甲烷与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1，40℃-44℃加热回流，反应2-5小时，反应完毕后，冷却至室温，所用四氯化钛与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1，二氯甲烷与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1，40℃-44℃加热回流，反应2-5小时；反应完毕后将反应液加入水中进行水解，分层，将水层使用二氯甲烷萃取，所使用的二氯甲烷与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的重量比为1-5:1，合并有机层，浓缩至干后加入甲醇精制，过滤，干燥得到噻萘普汀中间体3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮-5,5-二氧化物。本专利技术的有益效果为：本专利技术的噻萘普汀钠中间体的制备方法，反应采用一锅法，连续完成，反应条件要求不高，操作简单。该方法采用氯化亚砜为氯代试剂，四氯化钛为环合试剂，不需使用多聚磷酸、三氯化铝等不方便使用的试剂，生产过程安全、可控，后处理水解液调节pH至中性后固液分离，得到钛盐及低含盐量废水，易于处理，对环境友好，更适合工业化生产。制备得到的噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将2‑（N‑甲基‑N‑苯基‑胺磺酰基）‑4‑氯‑苯甲酸加入到有机溶剂中，（2）加入氯代试剂与有机溶剂的混合液后加热回流，反应完毕冷却至室温；（3）再加入环合试剂与有机溶剂的混合液加热回流；反应完毕后将反应液加入水中进行水解，经过分层，有机溶剂萃取，将合并的有机相浓缩后，加入其它溶剂进行精制得到噻萘普汀钠中间体3‑氯‑6‑甲基‑二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑11（6H）‑酮‑5,5‑二氧化物。

【技术特征摘要】
1.一种噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸加入到有机溶剂中，
（2）加入氯代试剂与有机溶剂的混合液后加热回流，反应完毕冷却至室温；
（3）再加入环合试剂与有机溶剂的混合液加热回流；反应完毕后将反应液加入水中进行水解，经过分层，有机溶剂萃取，将合并的有机相浓缩后，加入其它溶剂进行精制得到噻萘普汀钠中间体3-氯-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮-5,5-二氧化物。
2.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中有机溶剂为二氯甲烷，其重量为2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的8-10倍。
3.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中氯代试剂与有机溶剂的混合液为氯化亚砜与二氯甲烷的混合液，其中氯化亚砜与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1，二氯甲烷与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1。
4.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中环合试剂与有机溶剂的混合液为四氯化钛与二氯甲烷的混合液，其中四氯化钛与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的摩尔比为1.5-2.0:1，二氯甲烷与2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-4-氯-苯甲酸的重量比为1-3:1。
5.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）和步骤（3）中回流温度均为40℃-44℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志文，李跃东，张智慧，赵坤，赵会清，
申请(专利权)人：济南诚汇双达化工有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37