用于促进癌细胞凋亡的化合物、其医药组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了用于促进癌细胞凋亡的化合物、其医药组合物及其用途。具体地，本发明专利技术提供一种式(I)化合物或其盐，其中，m为2至7的整数，以及R独立选自由氢及C1-C20烷基所组成组的至少一者。该化合物用以促进癌细胞的细胞凋亡，以抑制癌细胞的生长。本发明专利技术进一步提供一种医药组合物，该医药组合物包含式(I)的化合物或其盐以及医药上可接受的载剂。本发明专利技术再进一步提供一种包含式(I)的化合物或其盐的用途，用于制造治疗癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术关于一种新颖化合物，尤其是，该化合物用于抑制癌细胞生长并可促进癌细胞凋亡。
技术介绍
肺癌是现今高发病率与高致死率的癌症之一，而根据统计，肺癌是台湾最常见的癌症死因。肺癌主要可区分成小细胞肺癌(smallcelllungcarcinoma，简称SCLC)及非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma，简称NSCLC)，其中NSCLC约占肺癌病例的80％，SCLC则占20％。绝大数的NSCLC的病患观察到有上皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，简称EGFR)的大量表现，突变且异常增升的EGFR为新兴药物标靶蛋白之一。艾瑞莎(亦称为吉非替尼(Gefitinib)或ZD1839)，现已应用于在治疗非小细胞癌病人的临床用药，其会与ATP竞争EGFR的细胞内酪氨酸激酶(tyrosinekinase)区的受质结合位置，进而抑制酪氨酸激酶的自身磷酸化反应，进而抑制下游的讯息传导途径，是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂。艾瑞莎的疗效与EGFR本身的突变有关，如在表现子19基因缺失(exon19)和第858氨基酸位点由原本的亮氨酸突变成精氨酸(L858R)时，会增加肿瘤对艾瑞莎的敏感性，治疗效果较原始未突变的EGFR更佳。目前的研究发现，艾瑞莎的抗药性与EGFR的第二个位点突变有关，临床上的数据指出50％对艾瑞莎产生抗性的非小细胞肺癌病人在EGFR的第790氨基酸产生突变，由原本的苏氨酸变异成蛋氨酸(T790M)，T790M突变点位于EGFR与ATP结合位置上，其阻挡EGFR与其抑制子结合，甚至提高EGFR与ATP的结合能力而增强EGFR的活性。
技术实现思路
本专利技术提供一种式(I)化合物或其盐，其中，m为2至7的整数，以及R独立选自由氢及C1-C20烷基所组成组的至少一者。于本专利技术的一具体实施例中，m为2，R为C1-C13烷基。于本专利技术的一具体实施例中，m为2，R为C12烷基。于本专利技术的一具体实施例中，本专利技术的化合物用于促进癌细胞的细胞凋亡，用以抑制癌细胞的生长。优选地，该癌细胞选自由肺癌细胞、直肠癌细胞及膀胱癌细胞所组成组的至少一者。于本专利技术的一具体实施例中，本专利技术的式(I)化合物用以抑制表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，以下简称EGFR)蛋白激酶的活性，以促进癌细胞凋亡。本专利技术进一步提供一种医药组合物，其包含如上述式(I)的化合物或其盐以及医药上可接受的载剂。本专利技术再进一步提供一种包含本专利技术的医药组合物的用途，其用于制造治疗癌症的药物，其中，该癌症选自肺癌、直肠癌及膀胱癌所组成组的至少一者。附图说明图1显示不同浓度的艾瑞莎类似物(简称类似物)1、类似物2及艾瑞莎分别处理不同癌症细胞株24小时后的细胞存活率结果，(A)为RKO人类直肠癌细胞株，(B)为BFTC905人类膀胱癌细胞株；图2显示类似物18相较于艾瑞莎对于促进不同人类肺癌细胞的细胞死亡更有效率；将不同人类肺癌细胞株以0至40μM的艾瑞莎或类似物18处理24小时，之后以MTT试验进行细胞存活率分析。(A)为A549人类肺腺癌细胞株(以下简称A549)，(B)为H1299人类非小细胞肺癌细胞株(以下简称H1299)，(C)CL3人类肺癌细胞株((以下简称CL3)，其中(A)、(B)及(C)结果得自3个实验且该横杠表示平均值±S.E.，##p<0.01表示以艾瑞莎处理样品与以类似物18处理样品间的显著性差异；(D)为HFL1人类肺纤维母细胞株(以下简称HFL1)，该结果得自6个实验且该横杠表示平均值±S.E.；图3显示EGFR及磷酸化EGFR在不同人类肺癌细胞中的蛋白质表现；萃取自A549细胞株、H1299细胞株、CL3细胞株及A431人类表皮样癌(过分表现EGFR，其做为正控制组)的总体蛋白质，利用抗EGFR、抗磷酸化EGFR及抗肌动蛋白的抗体进行西方墨点法分析，并以肌动蛋白作为蛋白质充填控制组，该结果取自3个类似实验结果其中之1；图4显示类似物18及艾瑞莎均抑制EGFR蛋白激酶的活性，(A)ATP转换至ADP的标准曲线，其与ADP的量具有正相关；(B)利用IVIS系统定量荧光强度的结果；(C)利用(A)的标准曲线计算蛋白激酶特定活性的结果；(D)以最大酶活性的％表现EGFR蛋白激酶活性，其中，以类似物18或艾瑞莎不存在时的蛋白激酶特定活性作为100％；上述结果得自3个实验且该横杠表示平均值±S.E.，*p<0.05、**p<0.01表示控制组(不含任何化合物者)与经类似物18或艾瑞莎处理样品间的显著性差异；图5显示类似物18较艾瑞莎于人类肺癌细胞中引发细胞凋亡更具效率，A549细胞株以0至40μM的(A)类似物18或(B)艾瑞莎处理24小时后，利用膜联蛋白V-碘化丙啶(AnnexinV-PI(propidiumiodise，简称PI))染色及使用流式细胞仪分析测定被引发的细胞凋亡含量，该细胞群以AnnexinV+/PI-(右下图)及AnnexinV+/PI+表示者(右上图)，分别表示细胞凋亡的早期及晚期，该结果取自3个类似实验的其中之一；图6显示以CellQuest软体定量(A)早期细胞凋亡、(B)晚期细胞凋亡及(C)全部细胞凋亡的百分比，该横杠表示平均值±S.E.，*p<0.05、**p<0.01表示以控制组(不含任何化合物者)与以类似物18处理样品间的显著性差异，#p<0.05及##p<0.01表示以艾瑞莎处理样品与以类似物18处理样品间的显著性差异；图7显示类似物18较艾瑞莎对于人类肺癌细胞的生长及细胞周期抑制更有效率，将A549细胞株以1×106细胞/p60培养皿的密度接种于60mm培养皿中培养18小时，再以30μM的类似物18或艾瑞莎处理24小时，待以药物处理完后，该细胞继续培养2天至6天，最后以血球计(hemocytometer)计算其细胞数，该结果得自3个实验且该横杠表示平均值±S.E.，*p<0.05表示以控制组(不含任何化合物者)与以艾瑞莎处理样品间的显著性差异，##p<0.01表示以控制组(不含任何化合物者)与以类似物18处理样品间的显著性差异；图8显示将A549细胞株以0至40μM的(B)类似物18或(A)艾瑞莎处理24小时后，以流式细胞仪进行分析，该结果取自3个类似实验其中之一；图9显示利用ModFitLT软体定量(A)G0/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或其盐，其特征在于，m为2至7的整数，以及R独立选自由氢及C1‑C20烷基所组成组的至少一者。

【技术特征摘要】
2014.09.05 TW 1031307271.一种式(I)化合物或其盐，
其特征在于，m为2至7的整数，以及R独立选自由氢及C1-C20烷基所组成
组的至少一者。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，其特征在于，m为2以及R为
C1-C13烷基。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐，用以促进癌细胞的细胞凋亡，以
抑制癌细胞的生长。
4.如权利要求3所述的式(I)化合物或其盐，其特征在于，所述癌细胞选自由
肺癌细胞、直肠癌细胞及膀胱癌细胞所组成组的至少一者。
5.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵瑞益，王舒霈，陈清漂，殷凯浩，杨进木，吴雅惠，
申请(专利权)人：财团法人交大思源基金会，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71