The present invention provides 8- chloro -1- methyl -2, 3, 4, four 5- synthesis method of asymmetric hydrogen -1H- benzo aza [d] and its economy, through the new intermediates, application of asymmetric enzymatic reduction, reduction or biomimetic catalytic reduction reaction. The invention also provides a new, green, asymmetric catalytic reduction suitable for aqueous media to be used in the synthesis of 8- chloro -1- methyl -2, 3, [d], 5- four hydrogen -1H- benzo aza or new intermediates. Process for the asymmetric synthesis of A 6 compounds or their salts. The substituents A, B, R, R1, PG and E2 are defined in accordance with the following items, the order of steps (E1) and (c) are interchangeable.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及有机合成领域，具体而言涉及对血清素受体具有刺激活性的苯并[d]氮杂类、尤其是洛卡色林的合成。专利技术背景肥胖症在世界范围极大影响数百万人，且肥胖人群数量在大量增加。通过药物疗法成功治疗肥胖症是一个巨大的挑战。作为对该挑战的响应，为治疗该威胁生命的障碍，研发的努力集中在5-HT2C受体激动剂。苯并[d]氮杂类被认为是最有希望的选择性5-HT2C受体激动剂。(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐(式1)(INN名称洛卡色林盐酸盐)被注册为该类型药物的首个代表。Smith&Smith首次以外消旋形式制备了8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(WO03/0863069)。该合成是一个长的和典型的实验室方法，使用了工业上不适宜的试剂、诸如三氟乙酸酐、氯化碘和钯催化剂。该方法从容易获得的2-(4-氯苯基)乙胺(式2)起始，在钯催化剂的存在下通过烯丙型中间体(式22)的分子内Heck环化反应结束，形成外-亚甲基衍生物(式23)，其进一步使用Pd/C氢化，并脱保护，得到式9的外消旋的洛卡色林(流程1)。流程1.第一种合成方法，得到外消旋的洛卡色林。此后，专利申请WO05/019179中公开了通过使用酒石酸对外消旋混合物进行典型的光学拆分而实现的光学活性的洛卡色林(式1)的第一种制备，其在WO12/030938中进一步发展。此外，该文献描述了三种改进的<...
【技术保护点】
不对称合成由以下式A所示的8‑氯‑1‑甲基‑2，3，4，5‑四氢‑1H‑苯并[d]氮杂或其盐的方法：其中式中的＊表示对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)构型的不对称碳原子，所述方法包括以下步骤：(a)通过不对称酶法还原、仿生还原或催化还原将式Ia或Ib的化合物还原：其中取代基A和B表示基团，其可转化为氨基甲基基团‑CH2‑NHR’，其中R’是H或CH2CH(OR)2(其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选甲基或乙基，或者两个R可连接在一起构成用于形成5‑或6‑元环的C2‑或C3‑亚烷基链)，其中A优选选自‑CN、‑COY(Y是OH、C1‑C6‑烷氧基、NH2或NH‑CH2CH(OR)2，其中R如上文所定义)、‑CH2‑NO2、‑CH2‑NO、‑CH2N3、更优选选自‑CN、‑COOH、‑COOMe、‑COOEt、‑CONH2或‑CONH‑CH2CH(OR)2且最优选选自‑CN；且其中B优选选自＝CH‑NO2、＝CH‑NO和＝CH‑N3、更优选＝CH‑NO2；得到式II的化合物：其中所述不对称酶法还原、仿生还原或催化还原导致对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的所述(R)或(...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.21 EP 13173237.21.不对称合成由以下式A所示的8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]
氮杂或其盐的方法：
其中式中的＊表示对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的(R)或(S)构
型的不对称碳原子，所述方法包括以下步骤：
(a)通过不对称酶法还原、仿生还原或催化还原将式Ia或Ib的化合物
还原：
其中取代基A和B表示基团，其可转化为氨基甲基基团-CH2-NHR’，
其中R’是H或CH2CH(OR)2(其中R是具有1至6个碳原子的烷基、优选
甲基或乙基，或者两个R可连接在一起构成用于形成5-或6-元环的C2-或
C3-亚烷基链)，其中A优选选自-CN、-COY(Y是OH、C1-C6-烷氧基、
NH2或NH-CH2CH(OR)2，其中R如上文所定义)、-CH2-NO2、-CH2-NO、
-CH2N3、更优选选自-CN、-COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2或
-CONH-CH2CH(OR)2且最优选选自-CN；且其中B优选选自＝CH-NO2、
＝CH-NO和＝CH-N3、更优选＝CH-NO2；
得到式II的化合物：
其中所述不对称酶法还原、仿生还原或催化还原导致对映体富集的、
\t基本上对映纯或对映纯的所述(R)或(S)构型；
(b)将式II的化合物转化为式IV的化合物或其盐：
其中R如上文所定义，且＊表示与式II的化合物相同的构型；所述转
化通过
(b1’)如果取代基A不是-CONHCH2CH(OR)2，其中R如上文所
定义，将式II的化合物转化为式III的化合物或其盐：
其中＊表示与式II的化合物相同的构型；随后；
(b2’)优选通过用XCH2CH(OR)2(其中X是甲苯磺酸酯基团、甲
磺酸酯基团、三氟甲磺酸酯基团或卤素、优选Cl或Br，且R如上文
所定义)烷基化或通过与其中R如上文所定义的OHC-CH(OR)2进行还
原性胺化反应，将步骤(b1’)的式III的化合物转化为式IV的化合物；
或
(b1”)如果取代基A是-CONHCH2C(OR)2，其中R如上文所定
义，将式II的化合物转化为式IV的化合物；
(c)任选地并优选地保护式IV的化合物的仲氨基以制备式V的化合
物：
其中PG是氨基保护基团，其优选选自未被取代的或被取代的苄
\t基、未被取代的或氟化的C1-C4-烷磺酰基、或未被取代的或对位取代的苯
磺酰基、或C1-C6-烷酰基、或芳基羰基，且其中＊表示与式II的化合物相
同的构型；
(d)通过弗里德-克拉夫茨反应环化式IV或V的化合物，得到式VI
的化合物：
其中R1是氢或PG，其中PG如上文所定义，且＊表示与式II的化合
物相同的构型；
(e)将式VI的化合物转化，得到式A的化合物或其盐：
其中＊表示与式II的化合物相同的构型；
所述转化通过应用以下步骤进行：
(e1)还原式VI的化合物；和
(e2)如果R1是PG，将基团PG脱保护，其中PG如上文所定义，
其中步骤(e1)优选在步骤(e2)之前进行；
(f)任选地改善对映体过量，其使用手性色谱法或通过使用拆分剂、优
选酒石酸进行非对映异构盐的选择性结晶进行手性拆分、随后进行阴离子
交换来进行。
2.根据权利要求1不对称方法，其中生成的所述化合物具有由＊指示
的(R)构型的对映体富集的、基本上对映纯或对映纯的不对称碳原子，优选
具有至少60％ee、更优选具有至少90％ee或更高、仍然优选具有至少
98％ee。
3.根据权利要求1或2的不对称方法，其中在步骤(a)中使用不对称酶
\t法还原，所述酶选自天然或重组体来源的还原酶，且其中所述天然还原酶
优选作为分离出的酶使用、在混合物中使用或与富含还原酶的微生物一起
在发酵过程中使用；且
其中所述酶优选为面包酵母，且其中更优选使用在水介质中、优选在
包含pH7-9的缓冲液、最优选包含pH8的磷酸盐缓冲液的水介质中的含
酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)种的真菌的面包酵母、任选地在含有
水不混溶的溶剂的混合液中，进行所述不对称酶法还原，所述水不混溶的
溶剂优选选自烃，且其中选自式Ia或Ib的化合物的所述底物可以以不溶
状态或溶解于对微生物友好的水混溶性溶剂的状态加入，所述对微生物友
好的水混溶性溶剂优选选自醇类或丙酮、最优选乙醇。
4.根据权利要求1至3中任意一项的不对称方法，其中将所述不对称
酶法还原应用于化合物Ia，其中A表示CN(Ia-CN)或-COOMe(Ia-Me)，
或者将不对称酶法还原应用于化合物Ib，B表示＝CH-NO2(Ib-NO2)；且
其中将所述不对称酶方法优选应用于溶于对微生物友好的水混溶性溶
剂、优选乙醇中的化合物Ib-NO2，其使用在水介质中的含酿酒酵母种的真
菌的面包酵母，以及应用于以不溶解状态添加的化合物Ia-CN，其使用在
水介质中的含酿酒酵母种的真菌的面包酵母、在与水不混溶的溶剂、优选
石油醚的混合液中进行。
5.根据权利要求1或2的不对称方法，其中将不对称仿生还原在氢供
体和有机催化剂的存在下应用于步骤(a)，其中1，4-二氢吡啶类优选用作质
子供体，其更优选选自1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯或1，4-
二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二叔丁基酯，且其中所述有机催化剂选自
硫脲类、脲亚磺酰胺类和咪唑酮类的手性衍生物，其优选选自对映纯的
N-[2-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)脲基)环己基]-叔-丁基-亚磺酰胺、2-[[3，5-双
(三氟甲基)苯基]硫脲基]-N-苄基-N，3，3-三甲基丁酰胺、新戊酸[(二甲氨基)
羰基]-2，2-二甲基丙基]硫脲基]环己基]亚氨基]甲基]-5-叔-丁基-4-羟基苯基
酯、2-叔-丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑烷酮；且
其中将不对称仿生还原优选应用于化合物Ib，B表示＝CH-NO2(Ib-NO2)，更优选通过使用作为有机催化剂的2-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]硫
\t脲基]-N-苄基-N，3，3-三甲基丁酰胺来进行。
6.根据权利要求1或2的不对称方法，其中在氢或氢化物供体的存在
下且在催化剂与手性配体的组合的存在下将不对称催化还原应用于步骤
(a)，所述催化剂选自过渡金属，其优选选自钌、铑、铱和铜，所述手性配
体优选选自膦和二膦配体。
7.根据权利要求6的不对称方法，其中将氢化物供体用于不对称催化
还原，其优选选自单-、二-或三-C1-C6-烷基或芳基取代的硅烷、最优选选
自苯基硅烷或三乙基硅烷和/或烷基取代的聚氢硅氧烷、优选聚甲基氢硅氧
烷(PMHS)；和/或
其中所述过渡金属是铜，其以铜(I)盐的形式、优选以氯化铜(I)的形式
或以铜(II)化合物的形式使用，其优选选自铜(II)卤化物、硝酸铜、硫酸铜、
氢氧化铜或碳酸铜、更优选选自氢氧化铜或碱式碳酸铜(Cu(OH)2·CuCO3)；
和/或
其中所述手性二膦配体选自含配体的二茂铁、优选选自配体的
Josiphos基团、Mandyphos或Walphos基团，且其中所述手性膦配体优选
选自噁唑啉型配体(PHOX)。
8.根据权利要求6或7的不对称方法，其中所述不对称催化还原使用
选自以下的组合：Cu(OH)2/Walphos、Cu(OH)2/PHOX、
Cu(OH)2·CuCO3/Walphos、Cu(OH)2·CaCO3/PHOX或CuCl/PHOX，优选
在苯基硅烷和聚甲基氢硅氧烷(PMHS)的存在下进行；且
其中优选在不包含有机溶剂的水中或任选地在具有水不混溶的溶剂、
优选甲苯的两相系统中进行所述不对称催化还原。
9.根据权利要求1、2和6至8中任意一项的不对称方法，其中将所
述不对称催化还原应用于A表示-COOMe的化合物Ia(Ia-Me)，应用于A<...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·斯塔夫伯，I·加齐奇斯米洛维奇，J·克吕佐，F·里希特，
申请(专利权)人：斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：斯洛文尼亚;SI
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