1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于天然药物及药物化学领域，具体涉及通式I的新型1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，制备这些化合物的方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

1- oxygen generation / acylation -14- acylated oridonin derivatives, preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of natural medicine and medicinal chemistry, in particular to a new 1- formula I oxygen generation / acylation -14- acylated oridonin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, use method of preparing such compounds, pharmaceutical compositions comprising the compounds thereof in preparing anti-tumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2013年1月21日、申请号为201380004934.6、专利技术名称为“1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用”的专利申请的分案申请。
本专利技术属于天然药物及药物化学领域并涉及新型冬凌草甲素衍生物，特别是1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物，及制备这些化合物的方法、包含该化合物的组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
冬凌草甲素(Oridonin)是从唇形科(Labtea)香茶菜属(Rabdosia)植物碎米桠中分离出的一种贝壳烯二萜类天然有机化合物，是冬凌草的主要成分，具有清热解毒，活血化瘀，抗菌消炎，抗肿瘤等功效。(赵永星等.冬凌草甲素纳米粒制备及其体外抗肿瘤活性[J].中国医院药学杂志，2008，28(11)：864-867；刘晨江等.冬凌草甲素的抗肿瘤作用[J].中国药学杂志，1998，33：577)。科学家对冬凌草甲素及其相似物进行了大量的研究，包括分离、提纯、结构鉴定与修饰、体内与体外的生物活性研究，以期发现可用于临床的新的药物(刘珂等.冬凌草甲素衍生物及其制备方法[P].CN101723951，2010；卢金健等.从中草药中分离得到的抗癌天然产物[J].中国中药杂志，2011，6：27-27；赵明等.HPLC-PDA/(-)ESI-MS单联方法鉴定香茶菜属植物中30种水溶性成分[J].JournalofChromatography，B：AnalyticalTechnologiesintheBiomedicalandLifeSciences，2011，879(26)：2783-2793；赵鹏等.UPLC方法测定香茶菜属植物中冬凌草甲素含量[J].中成药，2011，3(3)：540-542；孙汉董等，香茶菜属植物二萜化合物，科学出版社，2001；徐进宜等.冬凌草甲素衍生物及其制备方法[P].CN102002050，2008；徐进宜等.具有抗肿瘤活性的ent-6，7-开环贝壳杉烷型冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途[P].CN101139351，2011；徐进宜等.具有抗肿瘤活性的冬凌草甲素及6，7-开环冬凌草甲素含氟衍生物、制备方法及用途[P].CN102295649，2011)。研究发现，冬凌草甲素具有细胞毒作用，其抗瘤谱很广，包括急性髓性白血病，慢性粒性白血病，子宫癌，乳房癌，淋巴癌，骨肉癌，胃癌，食管癌，肝癌，胆囊癌，鼻咽癌，肺癌，黑色素瘤，皮肤癌等(刘佳音等.冬凌草甲素的研究进展以及抗肿瘤活性[J].中国新药与临床杂志，2010，29(2)：81-84)。冬凌草甲素通过控制线粒体凋亡路径引导肿瘤细胞的凋亡，主要控制以下转换途径p53，Ras/Raf/ERK，PI3K/Akt和NF-k13，达到阻断细胞周期和恶性增长的作用(李春阳等.冬凌草甲素：具有阻断细胞周期，引导细胞凋亡和自体吞噬的癌症治疗活性二萜[J].国际生物化学和细胞生物学杂志，2011，43(5)：701-704；李晓杰等.冬凌草甲素通过控制信号转换路径调节线粒体凋亡[J].肿瘤研究与临床，2010，22(4)：286-288)。由于冬凌草甲素的水溶性差和生物利用率低，限制了在临床上的应用。人们对冬凌草甲素进行结构改造，试图找到活性更好的化合物。日本Fujita小组对冬凌草甲素14位羟基进行了结构改造，发现只有长链脂肪酸在14位酰化后的衍生物活性显著高于冬凌草甲素本身的生物活性(Fujita，Eiichi.Biologicandphysiologicalactivity.IIAntitumoractivityofacylatedoridonin[J]，Chemic&PharmaceuticalBulletin，1981，29(11)：3208-3213)。本领域需要新的具有抗肿瘤活性、特别是具有更高抗肿瘤活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供通式(I)的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，式中，W为氧代或-O(CO)R’；L选自直接键、-(CH＝CH)n-、哌啶子基羰基、哌啶子基磺酰基、环己基氨基羰基、环己基氨基磺酰基；n为1或2；R’为C1-C6烷基；R为芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环基、C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、或杂芳基C1-C6烷基；其中，所述芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基和杂环基各自任选地被选自下组的取代基取代：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；所述C3-C7环烯基还任选地被羧基取代；其中，当W为-O(CO)CH3时，L-R不为甲基。本专利技术的目的之二是提供制备本专利技术通式(I)的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物的方法。本专利技术的目的之三是提供包含本专利技术化合物的药物组合物，所述药物组合物包括至少一种本专利技术化合物，和任选的药学上可以接受的赋形剂。本专利技术的目的之四是提供本专利技术化合物或包含该化合物的药物组合物在制备药物、特别是抗肿瘤药物中的用途。相应地，本专利技术提供一种治疗肿瘤患者的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物。所述肿瘤特别选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳肿瘤、前列腺癌等。本专利技术还涉及用于治疗肿瘤的本专利技术的化合物。本专利技术还涉及以下项目：1.通式(I)的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，式中，W为氧代或-O(CO)R’；L选自直接键、-(CH＝CH)n-、哌啶子基羰基、哌啶子基磺酰基、环己基氨基羰基、环己基氨基磺酰基；n为1或2；R’为C1-C6烷基；R为芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环基、C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、或杂芳基C1-C6烷基；其中，所述芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基和杂环基各自任选地被选自下组的取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的1‑氧代/酰化‑14‑酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，式中，W为氧代或‑O(CO)R’；L为‑(CH＝CH)n‑；n为1或2；R’为C1‑C6烷基；R为芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、C3‑C7环烯基、杂环基、C1‑C6烷基、氨基C1‑C6烷基、(C1‑C6烷基)氨基C1‑C6烷基、二(C1‑C6烷基)氨基C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基、芳基C1‑C6烷基、或杂芳基C1‑C6烷基；其中，所述芳基、杂芳基、C3‑C7环烷基、C3‑C7环烯基和杂环基各自任选地被选自下组的取代基取代：卤素、氨基、C1‑C6烷基氨基、二(C1‑C6烷基)氨基、硝基、氰基、羟基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、巯基、C1‑C6烷硫基、C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基；所述C3‑C7环烯基还任选地被羧基取代。

【技术特征摘要】
2012.01.21 CN PCT/CN2012/0001241.通式(I)的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，
式中，W为氧代或-O(CO)R’；
L为-(CH＝CH)n-；
n为1或2；
R’为C1-C6烷基；
R为芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环基、C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、或杂芳
基C1-C6烷基；
其中，所述芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基和杂环基各自任选地被选自下组的
取代基取代：卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧
基、C1-C6卤代烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；所述
C3-C7环烯基还任选地被羧基取代。
2.根据权利要求1的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的
盐，其中W为氧代或甲酰氧基。
3.根据权利要求1或2的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受
的盐，其中所述芳基为苯基。
4.根据权利要求1或2的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受
的盐，其中所述杂芳基为含氧、氮或硫杂原子的五元或六元芳环基团。
5.根据权利要求4的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的
盐，其中杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基。
6.根据权利要求1-5任一项的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上
可接受的盐，其中所述所述芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基和杂环基各自任选地被
选自下组的取代基取代：卤素、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫
基、C1-C6烷基。
7.根据权利要求6的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的
盐，其中所述取代基为氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、异
丙基、三氟甲基、正丁基、异异丁基、叔丁基。
8.根据权利要求1或2的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受
的盐，其中R为C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、或杂芳
基C1-C6烷基。
9.根据权利要求8...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐荣臻，荣风光，谢福文，赖洪喜，
申请(专利权)人：杭州本生药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33