生物活性涂层制造技术

本发明专利技术涉及抗微生物和抗血栓形成聚合物或聚合物共混物、化合物、涂层和包含其的材料以及由其制备或涂有其的制品，以及制备其的方法，其表现出改进的抗微生物性质和减少的血小板粘附。实施方案包括具有连接到单个聚合物骨架的抗微生物和抗血栓形成基团的聚合物、与抗血栓形成聚合物共混的抗微生物聚合物，以及涂有该抗微生物和抗血栓形成聚合物或聚合物共混物的医用装置。

Bioactive coating

The present invention relates to an anti microbial and antithrombotic polymer or polymer blend, compound, coating and containing materials and prepared therefrom or coated with its products, and its preparation method, which exhibit improved antimicrobial properties and reduce platelet adhesion. Embodiments include is connected to a single polymer skeleton of anti microbial and anti thrombosis group and thrombosis of polymer, polymer blend antimicrobial polymers, and coated with the medical anti microbial and antithrombotic polymer or polymer blends containing.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本
涉及抗微生物和抗血栓形成聚合物；含有其的化合物、涂层和材料；由其制备或涂有其的制品；以及制备其的方法。背景近年来，抗微生物材料已经广泛地用作各种表面的涂层，特别是那些用于医学应用的表面。这些涂层减少了基于感染的并发症的可能性。抗污材料还已用于涂覆这些表面并减少与设备相关的并发症的可能性。专利技术概述本文所描述的聚合物材料可以涂覆在各种制品上并可增强抗微生物性质并减少血小板粘附。这些聚合物材料可用于制备或涂覆各种医用装置。本专利技术的实施方案包括包含与相同的聚合物骨架连接的抗微生物和抗血栓形成部分的聚合物或包含具有抗微生物部分的聚合物和具有抗血栓形成部分的聚合物的聚合物共混物。本专利技术解决的任务是，提供了包含抗微生物成分和抗血栓形成成分两者的聚合物，其中意外地发现，各个成分在其功能性方面不是相互排他的，籍此获得增强的抗微生物活性。也已发现，本文所描述的聚合物和聚合物共混物与目前在用的聚合物相比意外地具有优异的抗微生物活性，特别是在抗革兰氏阴性菌方面(例如绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa))。可能发现，无致血栓性成分通常具有不增强蛋白/血小板结合或激活血小板的性能，也就是说，其对于防止凝块形成可视为消极现象；然而抗血栓形成成分，例如肝素和其他多糖(包括氨基葡聚糖)，可视为积极现象，在防止凝块形成中起特定的作用。更具体而言，本专利技术提供了如随附权利要求以及在本说明书中进一步描述的其他方面两者中所给出的化合物、聚合物涂层、医用装置、制备该聚合物的方法和聚合物共混物。在一个方面，本专利技术提供了一种化合物，其包含聚合物、抗血栓形成剂和抗微生物剂，其中抗血栓形成剂和抗微生物剂共价地连接到聚合物。在某些优选的情况中，所述聚合物可包含聚合的乙烯基型基团、烯丙基型基团、甲基丙烯酸酯基团、丙烯酸酯基团或其组合。所述聚合物还可包括共聚物。抗血栓形成剂和抗微生物剂的任一个或两者可为侧基。侧基包括连接到聚合物骨架链的基团。这类连接可通过将部分(moieties)(适合的物类例如单体、低聚物等)直接或分阶段(例如起初由适当的物类形成一种聚合物，该聚合物自身可为共聚物，随后连接侧接的官能团)共聚以产生具有侧基的较长链聚合物结构来实现。在根据本专利技术的一个化合物中，抗血栓形成剂和抗微生物剂可各自被各自共价连接到具有连接基团的聚合物。在某些实施方案中，所述连接基团包括聚氧乙烯基团、胺基团、醚基团或其组合。在本专利技术涵盖的某些化合物中，所述抗血栓形成剂可包括多糖、氨基葡聚糖、华法令、水蛭素、肝素基团、透明质酸基团或其组合。在为肝素基团的情况下，所述抗血栓形成剂可适当地包括肝素衍生物、肝素胺、肝素盐、硫酸肝素、硫酸类肝素、甲基丙烯酸肝素、甲基丙烯酸肝素季铵盐络合物、肝素甲基丙烯酸盐或聚(乙二醇)甲基丙烯酸肝素。在某些实施方案中，所述抗微生物剂可包括胍基团或季铵盐。优选的胍基团可包括胍衍生物(guanidederivative)、胍衍生物(guanidinederivative)、双胍基团、双胍衍生物、聚氨基丙基双胍基团、聚(六亚甲基双胍)基团、聚(六亚甲基双胍)衍生物基团、双氯苯双胍己烷基团或双氯苯双胍己烷衍生物基团。在本专利技术的化合物、聚合物和方法中，聚合物上抗血栓形成剂部分的数目与抗微生物剂部分的数目的比率(即，其摩尔比)可通常为约1:3至约1:25，或约1:6至约1:20。本专利技术的化合物还可包含共价连接到聚合物的润滑剂基团和/或抗污基团。润滑基团和抗污或不污基团为在环境中分别具有润滑剂或抗污或不污效果的基团，在该环境中本专利技术与时间相关部署。因此，润滑基团包括在相关环境中与不含这类基团或部分的相应化合物或涂层相比较时减小了本专利技术的化合物或涂层的摩擦系数的基团或部分。以相应的方式，抗污或不污基团减少或防止生物和/或化学物质搁置并粘附在表面。本专利技术还延伸到包含本专利技术的化合物的聚合物涂层。这类聚合物涂层可包含与润滑剂和/或抗污或不污化合物共混的本专利技术的化合物。在本专利技术优选的实施方案中，所述聚合物涂层可包含润滑剂，所述润滑剂包括N-乙烯基吡咯烷酮基团和/或甘油甲基丙烯酸酯基团。在进一步优选的实施方案中，所述聚合物涂层可包括包含以下物质中的一种或多种的抗污化合物：甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱、磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙基)二甲基铵基)乙酯2-甲氧基乙酯、磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙基)二甲基铵基)丙酯2-甲氧基乙酯或其组合。本专利技术延伸到采用了这类化合物或涂层的医用装置，且具体而言衍生到具有根据本专利技术的涂层的医用装置。这类医用装置可包括但不限于人造血管、心脏支架、静脉支架、动脉支架、肾脏支架、输尿管支架、瓣膜、心瓣膜小叶、分流器、心脏装置、起搏器、经皮导管、透析口或化疗口。所述化合物和涂层通常被施用到在使用时暴露于生物环境(例如体液、组织等)的装置表面。本专利技术还延伸到制备聚合物的方法，所述方法包括使抗微生物剂和抗血栓形成剂的混合物聚合，其中所述抗微生物剂包含具有共价连接的抗微生物化合物和第一可聚合基团的第一骨架前体，且所述抗血栓形成剂包含具有共价连接的抗血栓形成化合物和第二可聚合基团的第二骨架前体。在适当的情况下，所述方法进一步包括往混合物中加入自由基引发剂。在某些优选的方法中，第一可聚合基团和/或第二可聚合基团包括可聚合的乙烯基型基团、烯丙基型基团、甲基丙烯酸酯基团、丙烯酸酯基团或其组合。在某些优选的方法中，所述抗微生物剂化合物包括胍基团、胍衍生物、双胍基团、双胍衍生物、聚氨基丙基双胍基团、聚氨基丙基双胍衍生物、聚(六亚甲基双胍)基团、聚(六亚甲基双胍)衍生物基团、聚六亚甲基胍基团、聚六亚甲基胍衍生物、双氯苯双胍己烷基团、双氯苯双胍己烷衍生物基团、或季铵盐。本专利技术还提供了聚合物共混物，所述聚合物共混物包括与抗血栓形成聚合物共混的抗微生物聚合物，其中所述抗微生物聚合物包含第一骨架、共价连接到第一骨架的第一连接基团和共价连接到第一连接基团的抗微生物基团，且其中所述抗血栓形成聚合物包含第二骨架、共价连接到第二骨架的第二连接基团和共价连接到第二连接基团的抗血栓形成基团。本专利技术的方法还可包括使润滑剂基团和/或抗污基团与另一骨架前体反应，所述另一骨架前体可为第三骨架前体，包含连接基团和第三可聚合基团以形成添加剂，在聚合之前将该添加剂与所述混合物混合。在所述聚合物共混物中，第一骨架和/或第二骨架可优选地包含聚合的乙烯基型基团、烯丙基型基团、甲基丙烯酸酯基团、丙烯酸酯基团或其组合。...

【技术保护点】
一种化合物，其包含聚合物、抗血栓形成剂和抗微生物剂，其中所述抗血栓形成剂和所述抗微生物剂共价连接到聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.26 US 61/816,5191.一种化合物，其包含聚合物、抗血栓形成剂和抗微生物剂，其中所述抗血栓形成剂和
所述抗微生物剂共价连接到聚合物。
2.权利要求1的化合物，其中所述抗微生物剂包含胍基团或季铵盐。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中所述聚合物包含聚合的乙烯基型基团、烯丙
基型基团、甲基丙烯酸酯基团、丙烯酸酯基团或其组合。
4.上述权利要求中任一项的化合物，其中所述聚合物包括共聚物。
5.上述权利要求中任一项的化合物，其中所述抗血栓形成剂和所述抗微生物剂的任一
个或两者为侧基。
6.权利要求5的化合物，其中所述抗血栓形成剂和所述抗微生物剂各自共价连接到具
有连接基团的聚合物，且其中所述连接基团包括聚氧乙烯基团、胺基团、醚基团或其组合。
7.上述权利要求中任一项的化合物，其中所述抗血栓形成剂包括多糖、氨基葡聚糖、华
法令、水蛭素、肝素基团、透明质酸基团或其组合。
8.权利要求7的化合物，其中所述抗血栓形成剂包括肝素基团。
9.权利要求8的化合物，其中所述肝素基团为肝素衍生物、肝素胺、肝素盐、硫酸肝素、
硫酸类肝素、甲基丙烯酸肝素、甲基丙烯酸肝素季铵盐络合物、肝素甲基丙烯酸盐或聚(乙
二醇)甲基丙烯酸肝素。
10.权利要求2的化合物，其中所述胍基团包括胍衍生物(guanidederivative)、胍衍
生物(guanidinederivative)、双胍基团、双胍衍生物、聚氨基丙基双胍基团、聚(六亚甲基
双胍)基团、聚(六亚甲基双胍)衍生物基团、双氯苯双胍己烷基团或双氯苯双胍己烷衍生物
基团。
11.上述权利要求中任一项的化合物，其中聚合物上抗血栓形成剂部分的数目与抗微
生物剂部分的数目的比率为约1:3至约1:25。
12.权利要求11的化合物，其中所述比率为约1:6至约1:20。
13.上述权利要求中任一项的化合物，其中抗血栓形成剂相对于聚合物的重量比例为
约1％至约20％w/w。
14.权利要求13的化合物，其中抗血栓形成剂相对于聚合物的的重量比例为约1.5％至
约8％w/w。
15.上述权利要求中任一项的化合物，其中抗微生物剂相对于化合物的重量比例为约
2％至约10％w/w。
16.权利要求15的化合物，其中抗微生物剂相对于化合物的重量比例为约6％至约8％
w/w。
17.上述权利要求中任一项的化合物，其还包括共价连接到聚合物的润滑剂基团和/或
抗污基团。
18.一种聚合物涂层，其包含与润滑剂和/或抗污化合物共混的上述权利要求中任一项
的化合物。
19.权利要求18的聚合物涂层，其中所述润滑剂包括N-乙烯基吡咯烷酮基团和/或丙三
醇甲基丙烯酸酯基团。
20.权利要求18或19的聚合物涂层，其中所述抗污化合物包括一种或多种以下物质：甲
基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱、磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙基)二甲基铵基)乙酯2-甲氧
基乙酯、磷酸2-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙基)二甲基铵基)丙酯2-甲氧基乙酯或其组合。
21.一种医用装置，所述医用装置具有包含权利要求1-17中任一项的化合物的涂层或
权利要求18-20中任一项的涂层。
22.权利要求21的医用装置，其还包括人造血管、心脏支架、静脉支架、动脉支架、肾脏
支架、输尿管支架、瓣膜、心瓣膜小叶、分流器、心脏装置、起搏器、经皮导管、透析口或化疗
口。
23.一种制备聚合物的方法，所述方法包括使抗微生物剂和抗血栓形成剂的混合物聚
合，其中所述抗微生物剂包含具有共价连接的抗微生物化合物和第一可聚合基团的第一骨
架前体，且所述抗血栓形成剂包含具有共价连接的抗血栓形成化合物和第二可聚合基团的
第二骨架前体。
24.权利要求23的方法，其还包括往混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：S奥尼斯，F伯罗斯，K卡普尔，A罗德斯，AK卢思拉，
申请(专利权)人：生物相互作用有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB