一种4‑氯‑2‑(N‑甲基‑N‑苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法技术

本发明专利技术的一种4‑氯‑2‑(N‑甲基‑N‑苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法技术方案为，以4‑氯‑2‑氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4‑氯‑2‑磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N‑甲基苯胺缩合得到4‑氯‑2‑(N‑甲基‑N‑苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯。这一合成方法具有简洁、高效、条件温和，中间体不用提纯，操作简单，三步反应总收率高达65%，非常适合工业化生产。

Method for synthesizing 4- chloro -2- (N- methyl -N- phenyl sulfonyl sulfonyl) methyl benzoate

A 4- chloro -2- of the invention (N- methyl -N- phenyl sulfonyl amine) benzoic acid methyl ester synthesis method for the technical scheme, 4- chloro -2- amino benzoic acid as raw material, through esterification reaction, then by diazotization, Sandmeyer was prepared by the reaction of 4- chloro -2- sulfonic acid m-CHLOROBENZOIC acid methyl ester, and 4- chloro -2- N- methyl aniline condensation (N- methyl -N- phenyl sulfonyl amine) benzoic acid methyl ester. This synthetic method has the advantages of simplicity, high efficiency, mild condition, no purification of intermediates, simple operation, and the total yield of the three step reaction is up to 65%, which is very suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化学合成
，具体涉及一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法。
技术介绍
4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯是抗抑郁药物噻萘普汀(Tianeptine)的重要中间体之一。噻萘普汀由法国施维雅国际公司研制，商品名为达体朗(Tatinol)，为5-羟色胺(5-HT)再摄取促进剂，适用于各种抑郁症及与抑郁有关的焦虑症状，且不良反应少，几乎无心血管系统的不良作用，对血液、肝、肾功能均无损害，亦没有镇静作用。4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯是合成噻萘普汀的重要中间体，对其合成的工艺目前研究极少。目前对该化合物的合成路线主要有2条：路线1使用的主原料来源少且价格昂贵，该路线反应步骤虽短但应用性较差；主要体现在反应中需要用到氯气，生产中安全性较差，需要用碱液吸收尾气；路线2反应步骤较长而且用到高锰酸钾不利于环保的后处理，所得产品收率低也不能令人满意。因此，需要进一步寻找简洁高效、成本低、收率高、安全环保的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的制备方法。
技术实现思路
为了解决上述的技术问题，本专利技术提供了一种新的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法。该合成方法具有简洁、高效、条件温和，中间体不用提纯的优点，操作简单，三步反应总收率高达65%，非常适合工业化生产。本专利技术是通过下述的技术方案来实现的：一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯。其化学反应方程式如下：上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：（1）4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应一段时间后，于30~40℃减压浓缩，然后冰水浴降温至0-5℃后，加入浓盐酸，在0-5℃滴加30%亚硝酸钠溶液，滴加完毕后继续在0-5℃反应1小时，再加入氯化铜，并在5-10℃下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液，滴加完毕后在5-10℃反应，反应结束后，加入二氯甲烷和水，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层再用水洗一次；（2）步骤（1）水洗后的有机层加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入N-甲基苯胺，搅拌下加入吡啶，升温回流反应，反应完成后，降至20-25℃，加入5%的稀盐酸，搅拌后静止分层，分去水溶液层，有机层减压浓缩后得4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯粗品，乙醇重结晶后得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯纯品。上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述甲醇与4-氯-2-氨基苯甲酸的质量比为4:1。上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜的质量比为1:1.2-1.31。上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜的质量比为1:1.25。上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应时间为10-14小时。上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应时间为12小时。上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与浓盐酸、30%亚硝酸钠溶液、氯化铜的质量比为1:3：1.5：0.085。上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与N-甲基苯胺、吡啶的质量比为1:0.54-0.65:0.4-0.5。上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述加入吡啶后回流反应时间为2-4小时。本专利技术中，所述浓盐酸质量百分比为35%-37%。本专利技术的有益效果在于：（1）使用4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯进行了优化，该路线原料易得，步骤简短，对其优化后，中间体不用提纯，可连续操作，简化了操作，使三步反应总收率提高至65%，较文献报道提高了25%。（2）本专利技术4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，在反应中不需要用到氯气，生产中安全性较好，不需要用碱液吸收尾气；不需要用到高锰酸钾等不利于环保的后处理的试剂，对环境友好。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本专利技术，但并不因此限制本专利技术。一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯。其化学反应方程式如下：实施例1在400克甲醇中，加入4-氯-2-氨基苯甲酸100克（0.58mol），冰水浴降温，在20℃以下，慢慢滴加氯化亚砜125克(1.05mol)后，滴加完毕后慢慢升温至回流，回流反应12小时后，于30~40℃减压浓缩，浓缩至干。冰水浴降温至0-5℃，产品不经进一步处理，直接加入浓盐酸300克，在0-5℃滴加30%亚硝酸钠溶液150克（0.65mol），滴加完毕后继续在0-5℃反应1小时，再加入氯化铜8.5克（0.05mol），并在5-10℃下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液120克，滴加完毕后继续在5-10℃反应1小时，反应结束后，加入500克二氯甲烷和200克水，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层再用200克水洗一次，有机层水洗后再加入无水硫酸钠干燥。干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入N-甲基苯胺58.9克（0.55mol），搅拌下加入吡啶43.5克（0.55mol），升温回流反应3小时，反应完成后，降至20-25℃，加入400克5%的稀盐酸，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层减压浓缩后得到棕褐色固体，用200克95%乙醇重结晶，得到白色粉末状固体128.6克（化合物Ⅳ），摩尔收率65.3%，液相纯度99.82%，熔点89.5～92℃，IR(KBr，cm-1)：3076，2952，1739，1591，1496，1455，1435，1359，1293，881，835，769，699；1HNMR(CDCl3)：7.19-7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑氯‑2‑(N‑甲基‑N‑苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以4‑氯‑2‑氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4‑氯‑2‑磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N‑甲基苯胺缩合得到4‑氯‑2‑(N‑甲基‑N‑苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯。

【技术特征摘要】
1.一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应一段时间后，于30~40℃减压浓缩，然后冰水浴降温至0-5℃后，加入浓盐酸，在0-5℃滴加30%亚硝酸钠溶液，滴加完毕后继续在0-5℃反应1小时，再加入氯化铜，并在5-10℃下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液，滴加完毕后在5-10℃反应，反应结束后，加入二氯甲烷和水，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层再用水洗一次；
（2）步骤（1）水洗后的有机层加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入N-甲基苯胺，搅拌下加入吡啶，升温回流反应，反应完成后，降至20-25℃，加入5%的稀盐酸，搅拌后静止分层，分去水溶液层，有机层减压浓缩后得4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯粗品，乙醇重结晶后得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯纯品。
3.根据权利要求2所述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述甲醇与4-氯-2-氨基苯甲酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：李跃东，宋希军，刘志文，赵坤，张智慧，
申请(专利权)人：济南诚汇双达化工有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37