一种吡非尼酮缓释滴眼液制造技术

本发明专利技术公开了一种吡非尼酮缓释滴眼液。每150ml吡非尼酮缓释滴眼液含有吡非尼酮0.75g、氯化钠1.13g、枸橼酸钠0.30g、羟丙甲基纤维素1.5g、尼泊金乙酯45mg，余量为水。本发明专利技术的吡非尼酮缓释滴眼液提高了泪液中药物浓度，延长了泪液中药物维持时间，达到了延长药物在眼表滞留的目的。与同浓度滴眼液相比，在给药后90分钟内，胶体溶液使角膜、房水、结膜、巩膜组织中药物浓度不同程度的提高，达到了提高药物眼部生物利用度的目的。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术眼科用药领域，具体涉及一种吡非尼酮缓释滴眼液。
技术介绍
吡非尼酮通过抑制多种重要细胞因子的产生，而有效抑制病理性细胞增殖及炎症。它已然成为一种新型广谱抗炎、抗纤维化药物，其治疗肝、肾、肺等组织纤维化疾病的口服制剂已在欧美等地区上市。本课题组早期已研制了0.5％的吡非尼酮滴眼液，率先将吡非尼酮用于眼部。0.5％的吡非尼酮滴眼液安全、稳定，但由于吡非尼酮在眼组织代谢快，再加之滴眼液给药系统本身易流失的缺点，导致该滴眼液生物利用度低。为了提高药物的生物利用度，本课题组前期尝试了纳米微粒缓释系统对其载药，但因包载率太低而弃用；后又考察了原位凝胶给药系统，但因材料有刺激性和眼部存留时间太长等诸多原因而使其未得有更大发展。为解决吡非尼酮眼内消除半衰期短、生物利用度低的问题，我们需寻找更适合的眼部给药载体，期望能增加组织中药物浓度的同时，还延长药物的维持时间，使药效作用更持久。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供能提高泪液中药物浓度，延长了泪液中药物维持时间，达到了延长药物在眼表滞留的目的的吡非尼酮缓释滴眼液。本专利技术的吡非尼酮缓释滴眼液，其特征在于，每150ml含有吡非尼酮0.75g、氯化钠1.13g、枸橼酸钠0.30g、羟丙甲基纤维素1.5g、尼泊金乙酯45mg，余量为水。本专利技术的吡非尼酮缓释滴眼液提高了泪液中药物浓度，延长了泪液中药物维持时间，达到了延长药物在眼表滞留的目的。与同浓度滴眼液相比，在给药后90分钟内，胶体溶液使角膜、房水、结膜、巩膜组织中药物浓度不同程度的提高，达到了提高药物眼部生物利用度的目的。附图说明图1是在不同剪切速率下，不同浓度HPMC缓释液(胶体溶液)的粘度值(n-26)；图2是滴眼液和胶体溶液分别点眼后，不同时间点，泪液中PFD的浓度(n＝6)；图3是眼液和胶体溶液分别点眼后，不同时间点，角膜(A)、房水(B)、结膜(C)和巩膜(D)组织中PFD的浓度进行比较(n＝4)；图4是胶体溶液滴眼前后，眼前段照相图，A：胶体溶液点眼前，眼部裂隙灯弥散光照相图，眼前段无异常，B、胶体溶液点眼前，眼部荧光素染色后裂隙灯钴蓝光照相图，角膜和结膜组织未见异常，C、胶体溶液连续一周点药后，眼部裂隙灯弥散光照相图，眼前段无异常表现；D、胶体溶液连续一周点药后，眼部荧光素染色后裂隙灯钴蓝光照相图，角膜和结膜组织未见异常。具体实施方式：以下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。以下实施例中的胶体溶液即指吡非尼酮缓释滴眼液。实施例1：第一部分吡非尼酮胶体溶液的制备和评价1.1材料和方法1.1.1仪器设备1.1.2主要试剂1.1.3滴眼液配方制法：将吡非尼酮用少量注射用水湿润，用10％醋酸溶解，加注射用水至约80ml，用1mol/LNaOH调PH值6左右，再加氯化钠适量至等渗，枸橼酸钠，硫柳汞。调PH值7左右，加注射用水至全量，过滤，无菌分装至塑料滴瓶内即得。1.1.4胶体溶液配方制法：将吡非尼酮用15ml注射用水湿润，加入适量2％醋酸溶液使其溶解，再加注射用水至100ml，用1mol/LNaOH调PH值6左右，再加氯化钠，枸橼酸钠。另将尼泊金乙酯用适量热的注射用水溶解后再加入其中。最后加入羟丙甲基纤维素，充分搅拌后使其分散，调pH值7左右，加注射用水至全量，过滤，无菌分装至塑料滴瓶内即得。1.1.5实验动物1.1.5.1实验动物：新西兰白兔，雌雄不拘，体重2-2.5Kg。1.1.5.2动物来源：广东省医学实验动物中心。1.1.5.3动物饲养环境：中山大学中山眼科中心动物房。1.1.5.4动物饲养环境合格证：2008C081号。1.1.5.5动物使用许可证：SYXK2003-0002，粤监证字2008A049动物合格证：00456701.2实验方法1.2.1胶体溶液中HPMC浓度的选择分别取0.5％PFD-0.5％HPMC、0.5％PFD-1％HPMC、0.5％PFD-2％HPMC的胶体溶液，每种溶液各4份，室温下采用流变仪测量不同剪切速率下的粘度值，每份溶液重复测量6次。配制方法参见上述胶体溶液的配制。1.2.2滴眼方法用微量移液器分别准确量取0.5％PFD滴眼液和0.5％PFD-HPMC胶体溶液各30ul，滴入兔眼结膜囊内，轻拉下睑避免滴眼液溢出。1.2.3泪液样本采集及处理1.2.3.1泪液样本的采集(1)选择6只健康新西兰兔，右眼点滴眼液，左眼点胶体溶液(注：用于泪液实验的新西兰兔，经过1周的空白洗脱后，可重复进行实验)；(2)点眼后分别于2、5、8、10、15、20、25分钟，采用定量毛细管于下睑泪河处吸取1ul泪液。1.2.3.2泪液样本的处理将1ul泪液样本稀释到40ul超纯水中，用毛细管的虹吸现象清洗定量毛细管三次，加入10ul浓度为10％的高氯酸溶液以沉淀泪液中的蛋白，涡流振荡1min，室温下12000rpm离心15分钟，吸取约40ul上清液储存于4℃冰箱中待测。泪液中药物浓度采用HPLC法进行测定。泪液中药物浓度＝HPLC测得值×51ul/1ul。1.2.4组织样本采集及处理1.2.4.1组织样本的采集(1)选择20只健康新西兰兔，分为5组，每组4只，右眼滴滴眼液，左眼滴胶体溶液；(2)分别于点药后8、15、30、60、90分钟采用戊巴比妥钠过量麻醉处死兔；(3)使用5ml生理盐水冲洗结膜囊，医用消毒棉签擦干后，1ml注射器于角膜缘内约1mm刺入前房抽取房水，房水样本保存于EP管内；(4)显微剪刀剪取所有球结膜、角膜、巩膜组织后，生理盐水冲洗，滤纸吸干，分别置入EP管内称重；所有组织样本均于-20℃冰箱冷藏保存。1.2.4.2组织样本的处理1.2.4.2.1房水样本的处理取100ul房水样本，加入50ul10％高氯酸以沉淀蛋白，涡流振荡1min，室温下l2000rpm离心15分钟，吸取约120ul上清液储存于4℃冰箱中待测。房水中药物浓度采用HPLC法进行测定。房水中药物浓度＝HPLC测得值×150ul/100ul。1.2.4.2.2固体组织样本的处理剪刀剪碎样本组织后，每50mg组织加入450ul的甲醇溶液，最后再加入50ul浓度为20ug/ml的对氨基苯甲酸乙酯溶液为内标，研磨匀浆后，室温下l2000rpm离心15分钟，取上清，50℃空气流吹干后，200ul甲醇复溶，室温下l2000rpm离心15分钟后，取上清液储存于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡非尼酮缓释滴眼液，其特征在于，每150ml含有吡非尼酮0.75g、氯化钠1.13g、枸橼酸钠0.30g、羟丙甲基纤维素1.5g、尼泊金乙酯45mg，余量为水。

【技术特征摘要】
1.一种吡非尼酮缓释滴眼液，其特征在于，每150ml含有吡非尼酮0.75g、氯化钠1.13g...

【专利技术属性】
技术研发人员：余敏斌，杨梅，杨扬帆，林羡钗，赵春顺，雷明，
申请(专利权)人：中山大学中山眼科中心，
类型：发明
国别省市：广东;44