本发明专利技术公开一种USP18基因在脂肪和肝糖尿病疾病中的功能和应用。以USP18基因敲除小鼠和野生型C57小鼠为实验对象，通过高脂饮食诱导肥胖小鼠模型，结果表明与野生型C57小鼠对比，USP18‑KO小鼠表现出肥胖，空腹血糖水平高于对照组WT小鼠。通过腹腔注射葡萄糖耐量实验发现USP18‑KO小鼠对葡萄糖的耐受能力明显减弱。肝脏重量及肝脏/体重比以及脂质成分结果等说明高脂饮食的USP18‑KO小鼠脂肪肝病变明显严重，脂质蓄积显著增加。因此，USP18可作为筛选治疗脂肪肝和/或II型糖尿病的药物靶标，其促进剂可用于制备治疗脂肪肝和/或II型糖尿病的药物。
The function and application of ubiquitin specific protease 18 in the treatment of fatty liver and type
The present invention discloses the function and application of USP18 gene in fatty liver disease. In USP18 knockout mice and wild-type C57 mouse as the experimental object, the high fat diet induced obese mice model. The results show that with the wild type C57 mice, USP18 KO mice showed obesity, fasting blood glucose levels higher than the control group in WT mice. The intraperitoneal glucose tolerance test showed that USP18 KO glucose tolerance of mice decreased significantly. The liver weight and liver / body weight ratio and lipid composition results show high fat diet USP18 KO mice fatty liver disease was serious, lipid accumulation increased significantly. Thus, USP18 may be used as a drug target for screening for fatty liver and / or type II diabetes, which may be used in the preparation of drugs for the treatment of fatty liver and / or type II diabetes.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于基因的功能与应用领域，特别涉及一种泛素特异性蛋白酶18（ubiquitin-specificprotease18,USP18）作为靶基因在制备预防、缓解和/或治疗脂肪肝和/或Ⅱ型糖尿病的药物中应用。
技术介绍
随着人口老龄化，人们生活方式的改变，肥胖、非酒精性脂肪肝病、代谢综合征和糖尿病等代谢异常人群剧增，现已经成为全球性的公众健康的重要危害。Ⅱ型糖尿病（Type2diabetes，T2DM）旧称非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin-dependentdiabetesmellitus，简称NIDDM）或成人发病型糖尿病（adult-onsetdiabetes），是一种代谢性疾病，多在35~40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上，特征为高血糖。主要由胰岛素抵抗或胰岛素相对缺乏引起，目前被认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。环境因素中营养摄入过多和体育锻炼减少，都促成了肥胖和胰岛素抵抗。非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是指排除酒精和其他明确因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积的疾病，它以病理损伤和肝功能异常为主要特征。NAFLD包括单纯脂肪变性、脂肪性肝炎（Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）、肝纤维化以及肝硬化。调查表明中国成人NAFLD的发病率为20%~33%，成人糖尿病患病率为9.7%。NAFLD患者T2DM或空腹血糖损害的发生率高达18%~33%，而T2DM患者的NAFLD发生率更是高达49%~62%。NAFLD的发生多与肥胖、血脂异常、糖耐量异常和胰岛素抵抗等并存，提示NAFLD与T2DM密切相关。糖尿病可能是发展为NAFLD的一个独立的危险因素，Ⅱ型糖尿病继发于NAFLD的风险也增加。改善NAFLD可以减少糖尿病的发生发展。这启示医生在临床上不能将这两个疾病孤立看待，而且为了预防糖尿病的发生，更应重视对脂肪肝的治疗。治疗上，目前暂无特效药，控制体重以及生活干预仍然是最主要的防治手段，一些改善胰岛素抵抗的药物（如TZDs、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂）能够有效控制血糖，调节脂代谢紊乱，改善肝脏酶学，对于防治NAFLD有重要意义。泛素特异性蛋白酶18(USP18)是泛素特异性蛋白酶家族成员之一，是一种Ⅰ型干扰素诱导基因(I-IFN)，其分子量为43kD，所以同时又命名为UBP43。USP18基因图的位置在22q11．2，该片段缺失会导致迪格奥格综合征，即先天性心脏发育不全、副甲状旁腺发育不全、胸腺不发育(致免疫缺陷)[1]。USP18基因的转录启动子位于干扰素刺激应答元件(ISRE)内，故干扰素可以诱发机体多种细胞强烈表达USP18，其家族成员中都含有一段高度保守短序列，其中含有半胱氨酸残基(半胱氨酸盒)和组氨酸残基(组氨酸盒)，该段序列也是其活性中心。USP18参与将连接在蛋白质上的类泛素干扰素刺激基因(ISG)15移除的过程，是ISG15共价酶修饰系统中特异性的蛋白水解酶。USP18能够通过阻断JAK1和IFNAR2的相互作用来抑制受体相关JAK1，从而起到负性调节作用[2]。研究发现在CD169+巨噬细胞中USP18的表达对于诱导中和抗水疱性口炎病毒抗体至关重要[3]。来源于USP18－/－鼠的胚胎成纤维细胞(MEF)骨髓衍生的巨噬细胞可以限制淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的复制[4]。在猪的MARC-145细胞中过表达USP18可以限制PRRSV生长[5]。USP18缺乏的小鼠表现出高度抵抗病毒和细菌感染的活性，表明USP18很可能成为增强抗感染免疫应答潜在治疗靶点[6]。敲除USP18可以抑制细胞周期蛋白D1的表达，促进细胞凋亡，并与抗肿瘤药物起协同作用[7]。USP18基因的缺乏可以通过调节I-IFN信号途径抑制BCR-ABL病毒诱导的白血病形成[8]。缺乏USP18的小鼠可以引起ISGylated蛋白聚集，同时表现出过早死亡，脑细胞损伤以及严重的脑积水表型特征[9]。参考文献[1]SchwerH，LiuLQ，ZhouL，etal．Cloningandcharacterizationofanovelhumanubiquitin-specificprotease,ahomologueofmurineUBP43(Usp18)[J]．Genomics，2000，65(1):44-52[2]MalakhovaOA，KimKI，LuoJK，etal．UBP43isanovelregulatorofinterferonsignalingindependentofitsISG15isopeptidaseactivity[J]．EMBOJ，2006，25(11):2358–2367[3]HonkeN，ShaabaniN，CadedduG，etal．Enforcedviralreplicationactivatesadaptiveimmunityandisessentialforthecontrolofacytopathicvirus[J]．NatImmunol，2012，13(1):51–57[4]RitchieKJ，HahnCS，KimKI，etal．RoleofISG15proteaseUBP43(USP18)ininnateimmunitytoviralinfection[J]．NatMed，2004，10(12):1374–1378[5]XuD,LillicoSG,BarnettMW,etal.USP18restrictsPRRSVgrowththroughalterationofnucleartranslocationofNF-κBp65andp50inMARC-145cells[J].Virusresearch,2012,169(1):264-267.[6]ZouW,KimJH,HandiduA,etal.MicroarrayanalysisrevealsthatTypeIinterferonstronglyincreasestheexpressionofimmune-responserelatedgenesinUbp43(Usp18)deficientmacrophages[J].Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications,2007,356(1):193-199.[7]GuoY,ChinyengetereF,DolinkoAV,etal.EvidencefortheubiquitinproteaseUBP43asanantineoplastictarget[J].Molecularcancertherapeutics,2012,11(9):1968-1977.[8]YanM,LuoJK,RitchieKJ,etal.Ubp43regulatesBCR-ABLleukemogenesisviathetype1interferonreceptorsignaling[J].Blood,2007,110(1):305-312.[9]RitchieKJ,MalakhovMP,HetheringtonCJ,本文档来自技高网...
【技术保护点】
USP18基因作为药物靶标在筛选保护肝脏及糖代谢的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.USP18基因作为药物靶标在筛选保护肝脏及糖代谢的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物是促进USP18基因表达的药物；所述的应用是非诊断和非治疗的。3.USP18在制备保护肝脏及糖代谢的药物中的应用。4.USP18基因作为药...
【专利技术属性】
技术研发人员：李红良，王丕晓，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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