一种金刚烷甘氨酸衍生物及其盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种金刚烷甘氨酸衍生物及其盐的合成方法。所述合成方法包括如下步骤：溶剂中，在卤代硅烷类试剂和酸的作用下，将式2所示化合物进行还原反应，得到式1所示金刚烷甘氨酸衍生物或其盐。本发明专利技术的合成方法操作简便，条件温和，成本较低，并且对于环境友好，能够满足工业化生产的需求。

Adamantane glycine derivative and its synthesis method

The invention discloses a method for synthesizing adamantane glycine derivatives and salts thereof. The synthesis method comprises the following steps: in the solvent, the reduction reaction of the compound of formula 2 is carried out under the action of the halogenated silane reagent and the acid, and the formula of the 1 glycine derivative or the salt thereof is obtained. The synthetic method of the invention has the advantages of simple operation, mild condition, low cost and environmental friendliness.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种金刚烷甘氨酸衍生物及其盐的合成方法。
技术介绍
沙格列汀是一种高效的二肽基肽酶-4(DipeptidylPeptidase4，DPP-4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likePeptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP)水平，从而起到调节血糖的作用。N-叔丁氧羰基-(3-羟基-1-金刚烷基)-D-甘氨酸化合物是合成沙格列汀的关键中间体，参照文献PreparationofSaxagliptin,aNovelDPP-IVInhibitor(OrganicProcessResearch&Development2009,13,1169–1176)可以制备得到沙格列汀，路线如下：在制备N-叔丁氧羰基-(3-羟基-1-金刚烷基)-D-甘氨酸时，关键在于手性氨基的构建。目前，已有文献Adv.Synth.Catal.2007,349,1369-1378以及文献JournalofMolecularCatalysisB:Enzymatic66(2010)228-233报道通过脱氢酶或者转氨酶(苯丙氨酸脱氢酶等)进行手性胺的合成，反应方程式如下：酶催化的缺点显而易见，例如酶的制备过程严格，成本昂贵并且难以回收套用，在催化过程中容易受到酶杂质的影响，质量不易控制。文献J.Med.Chem.2005,48,5025-5037报道采用金刚烷甲酸为原料经过四氢铝锂还原，氧化反应，与氰化钾，苯乙胺醇反应诱导形成手性胺基团，水解后脱除苯乙基醇得到S-金刚烷甘氨酸。该路线的缺点在于：路线过长，并且需要用到四氢铝锂，价格昂贵且存在危险，工业化受限制；氧化反应用到草酰氯，难于控制；并且用到氰化钾，为剧毒品，受到管制。具体反应路线如下：中国专利文献CN103965065A对上述现有方法进行了改进，采用硼氢化物对亚胺进行立体选择性还原获得金刚烷甘氨酸衍生物，但采用硼氢化物进行还原存在两个问题：一、该方法转化率较低；二、采用硼氢化物还原过程中会放出硼烷气体，该气体具有刺激性且毒性很大。同时，硼烷气体遇热易分解成硼和氢气，多数硼烷在空气中能自燃且燃烧时放出大量热，容易引发爆炸，生产过程需要特殊监控与防护，因此该方法操作繁琐，不利于工业化大规模生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中金刚烷甘氨酸衍生物的制备方法操作繁琐，路线较长，成本较高，质量难以控制，生产安全隐患非常大等缺陷，提供一种金刚烷甘氨酸衍生物及其盐的合成方法。本专利技术的合成方法采用卤代硅烷类试剂进行还原，立体选择性高，且可避免硼氢化物放出硼烷气体，减少生产过程中毒性危害，降低环保压力，适用于工业化生产。金刚烷甘氨酸衍生物的合成中，手性胺的构建是难点，主要因为金刚烷基团存在较大的空间位阻，整个结构为刚性结构，并且该基团导致该类化合物溶解性较差，手性拆分以及手性诱导均存在困难。手性(3-羟基-1-金刚烷基)-(1-苯基-乙氨基)-D-甘氨酸酯属于金刚烷甘氨酸衍生物，在其合成过程中，主要副产物为1R-(3-羟基-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯(简称RR结构)，目标产物为1S-(3-羟基-1-金刚烷基)-(1R-苯基-乙氨基)-乙酸乙酯(简称SR结构)，方程式表达如下。其中，RR构型副产物比例与还原剂还原能力直接相关，与硼氢化物相比较，卤代硅烷类试剂还原能力较为温和，还原诱导效果较好。本专利技术专利技术人发现，将化合物2与卤代硅烷类试剂(例如，氯硅烷或溴硅烷)、有机酸反应时，卤代硅烷类试剂对亚胺还原效果明显，且化合物2中的R型苯乙基对于该类还原反应有极佳的自身诱导作用，无需添加额外的手性诱导试剂即可还原形成目标手性(3-羟基-1-金刚烷基)-(1-苯基-乙氨基)-D-甘氨酸酯，而且结晶后的产物，未检测到异构体RR结构，手性纯度极高(SR结构de值≥99％)。基于此，本专利技术提供了一种金刚烷甘氨酸衍生物或其盐的合成方法，其包括如下步骤：溶剂中，在卤代硅烷类试剂和酸的作用下，将式2所示化合物进行还原反应，得到式1所示金刚烷甘氨酸衍生物或其盐；其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。所述的式1所示金刚烷甘氨酸衍生物的盐优选其盐酸盐或其硫酸盐。所述的制备方法优选包括如下步骤：将式2所示化合物与溶剂混合得溶液，在-5-5℃(优选0℃)下，加入卤代硅烷试剂，再在此温度下与酸混合，随后在0-40℃(优选20-30℃，更优选25℃)进行还原反应即可。所述的制备方法中，所述的溶剂可为本领域反应中常规使用的有机溶剂，优选甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种。所述的溶剂的用量一般不影响反应的进行即可，优选与式2所示化合物的体积质量比为3～20ml/g，更优选5～10ml/g。所述的制备方法中，所述的卤代硅烷类试剂一般指一个或多个卤素和/或一个或多个低级烷基取代的硅烷试剂，可为氯硅烷类试剂或溴硅烷类试剂，优选氯硅烷类试剂；其中低级烷基可为C1～C6烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。所述氯硅烷类试剂优选三氯硅烷、二氯硅烷、甲基二氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和乙基二甲基氯硅烷中的一种或多种，优选三氯硅烷、二氯硅烷和甲基二氯硅烷中的一种或多种，更优选三氯硅烷。所述的卤代硅烷类试剂的摩尔量优选为式2所示化合物的1-3倍，更优选1-2倍，最优选1.5倍。所述的制备方法中，所述的酸较佳地为有机酸。所述的有机酸可为本领域中常用有机酸，优选醋酸、甲酸、三氟乙酸和/或甲磺酸。所述酸的摩尔量优选为式2所示化合物的0.0005-1.5倍，更优选0.2-1倍，最优选0.5-0.75倍。所述的制备方法中，式2所示化合物与卤代硅烷类试剂优选在-5-5℃混合，优选0℃。所述酸优选在-10-25℃加入反应体系，更优选-5-5℃，最优选0℃。所述的制备方法中，所有反应物混合后，优选在0-40℃下进行反应，更优选20-30℃，最优选25℃。所述的制备方法中，所述的还原反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式2所示化合物消失时作为反应的终点，优选14-25小时，更优选16-24小时，最优选18小时。所述的还原反应结束后，还可通过后处理过程进一步纯化产物。所述的后处理过程优选包括如下步骤：除去反应体系中的溶剂，在pH＝7-11(优选pH＝8～9)下萃取，分出有机层，在0℃～45℃温度下，调节体系pH至3～4，冷却析晶过滤即可。其中，当调节体系pH至3～4后，优选还进行保温。所述保温的时间通常为20分钟。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的合成方法采用卤代硅烷类试剂进行还原，手性诱导效果好，反应立体选择性高，且可避免硼氢化物放出硼烷气体，减少生产过程中毒性危害，降低环保压力，适用于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种金刚烷甘氨酸衍生物或其盐的合成方法，其包括如下步骤：溶剂中，在卤代硅烷类试剂和酸的作用下，将式2所示化合物进行还原反应，得到式1所示金刚烷甘氨酸衍生物或其盐；其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

【技术特征摘要】
1.一种金刚烷甘氨酸衍生物或其盐的合成方法，其包括如下步骤：溶剂中，在卤代硅烷类试剂和酸的作用下，将式2所示化合物进行还原反应，得到式1所示金刚烷甘氨酸衍生物或其盐；其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式1所示金刚烷甘氨酸衍生物的盐为其盐酸盐或其硫酸盐。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：将式2所示化合物与溶剂混合得溶液，在-5-5℃下，加入卤代硅烷类试剂，再在此温度下与酸混合，随后在0-40℃进行还原反应即可。4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：将式2所示化合物与溶剂混合得溶液，在0℃下，加入卤代硅烷类试剂，再在此温度下与酸混合，随后在20-30℃进行还原反应即可。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷和氯仿中的一种或多种；和/或，所述的溶剂与式2所示化合物的体积质量比为3～20ml/g；和/或，所述的卤代硅烷类试剂为一个或多个卤素和/或一个或多个低级烷基取代的硅烷试剂，其中低级烷基为C1～C6烷基；和/或，所述的卤代硅烷类试剂的摩尔量为式2所示化合物的1-3倍；和/或，所述的酸为有机酸；和/或，所述酸的摩尔量为式2所示化合物的0.0005-1.5倍；和/或，式2所示化合物与卤代硅烷类试剂在-5-5℃混合；和/或，所述酸在-10-25℃加入反应体系；和/或，所有反应物混合后，在0-40℃下进行反应；和/或，所述的还原反应的时间为14-25小时。6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述的溶剂与式2所示化合物的体...

【专利技术属性】
技术研发人员：李春刚，黄文武，孙一平，占轶鹏，
申请(专利权)人：上海现代制药营销有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31