【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基
【技术保护点】
对枸橼酸托法替布药物组合物进行质量控制的方法，所述枸橼酸托法替布药物组合物为片剂，其包括活性成分枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂、润滑剂，所述质量控制方法包括对所述枸橼酸托法替布药物组合物中的异构体杂质进行检测的操作步骤。
【技术特征摘要】
1.对枸橼酸托法替布药物组合物进行质量控制的方法，所述枸橼酸托法替布药物组合物为片剂，其包括活性成分枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂、润滑剂，所述质量控制方法包括对所述枸橼酸托法替布药物组合物中的异构体杂质进行检测的操作步骤。2.根据权利要求的方法，其特征在于以下任一项或多项：所述对异构体杂质进行测定采用的是正相高效液相色谱法进行的；对所述枸橼酸托法替布药物组合物中的异构体杂质进行含量测定包括照中国药典所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，采用三(3,5-二氯苯基)-氨基甲酸酯纤维素或者三(3,5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-胺溶液为流动相，所述胺为二乙胺或者三乙胺，其浓度为正己烷的0.05％～0.5％V/V，正己烷-低级醇的体积比为55:45～85:15；所述异构体杂质包括SS-托法替布、SR-托法替布、RS-托法替布；所述稀释剂是选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、右旋糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙等中的一种或多种；所述的稀释剂是选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、糊精等中的一种或多种；所述的稀释剂是选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、糊精等中的一种或多种；所述崩解剂是选自淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等中的一种或多种。在一个实施方案中，所述的崩解剂是选自羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠等中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇2000～8000、二氧化硅等中的一种或多种。在一个实施方案中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸等中的一种或多种；所述枸橼酸托法替布药物组合物中包含：枸橼酸托法替布以其游离碱计5重量份、稀释剂50～500重量份、崩解剂2～20重量份、润滑剂0.5～5重量份；所述枸橼酸托法替布药物组合物中包含：枸橼酸托法替布以其游离碱计5重量份、稀释剂80～250重量份、崩解剂3～10重量份、润滑剂1～4重量份；所述枸橼酸托法替布药物组合物中包含：枸橼酸托法替布以其游离碱计5重量份、稀释剂100～200重量份、崩解剂4～8重量份、润滑剂1～3重量份。3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于以下任一项或多项：所述枸橼酸托法替布药物组合物的片剂是通过选自下列的方法制备得到的：粉末直接压片法、干法制粒压片法、湿法制粒压片法；所述枸橼酸托法替布药物组合物的片剂是通过包括如下步骤的粉末直接压片法制备得到的：(i)使所述枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂和润滑剂充分混合均匀；(ii)将步骤(i)所得混合物在压片机上直接压制成片剂；所述枸橼酸托法替布药物组合物的片剂是通过包括如下步骤的干法制粒压片法制备得到的：(i)使所述枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂和1/4～1/3量的润滑剂充分混合均匀；(ii)将步骤(i)所得混合物使用干法制粒工艺制成颗粒；(iii)将步骤(ii)所得颗粒与余量的润滑剂混合均匀，将其压制成片剂；所述干法制粒压片法中，所述干法制粒工艺是照如下操作执行的：将步骤(i)所得混合物用适宜的压缩机压制成大块的片状物，使得粉末物料粘结成块，然后使该片状物置破碎机中破碎成可通过18目筛的颗粒，即得；所述枸橼酸托法替布药物组合物的片剂表面还进一步被包衣；所述包衣剂是薄膜衣材料、肠溶衣材料、或胃溶衣材料；所述片剂被包衣后，衣层重量占片芯重量的2～10％，例如2～8％，例如2～5％。4.根据权利要求1-3的方法，其特征在于以下任一项或多项：该方法包括对药物组合物中的异构体杂质(SS-托法替布、SR-托法替布、RS-托法替布)进行限度检查，包括如下步骤：(1)取枸橼酸托法替布片剂药物组合物，研成细粉，精密称取适量，其中含有相当于托法替布20～30mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，冷却至室温后用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；(2)精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为1.0％对照溶液；另精密量取该1.0％对照溶液5ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.5％对照溶液；另精密量取该1.0％对照溶液5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.2％对照溶液；另精密量取该1.0％对照溶液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.1％对照溶液；(3)照中国药典2015年版四部第59所第0512节所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，使用以三(3,5-二氯苯基)-氨基甲酸酯纤维素或者三(3,5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱；以正己烷-低级醇-胺三者的混合溶液为流动相，所述胺为二乙胺或者三乙胺，其浓度为正己烷的0.05～0.5％v/v，正己烷-低级醇的体积比为55:45～85:15；流动相流速为0.5～1.5ml/min，检测波长为260～320nm，柱温：35～45℃，进样量为20μl；(4)分别取枸橼酸托法替布(RR构型)5mg、枸橼酸托法替布对映异构体(SS构型)5mg、枸橼酸托法替布对映异构体(SR构型)5mg和枸橼酸托法替布非对映异构体(RS构型)5mg，置同一50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液(每种异构体浓度均分别为0.1mg/ml)，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，两个非对映异构体先流出，接着RR-异构体和SS-异构体依次流出，计算各个相邻两峰之间的分离度大于1.5时认为分离效果可接受(即，可继续进行后续操作)，理论板数按枸橼酸托法替布即RR-异构体峰计算大于2500时认为可接受(即，可继续进行后续操作)；(5)取1％对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％；再精密量取供试品溶液、1.0％对照溶液、0.5％对照溶液、0.2％对照溶液、0.1％对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；(6)读取供试品溶液色谱图，如果该色谱图中存在SS-异构体、SR-异构体、和/或RS异构体峰，将其各自的峰面积与各种浓度对照溶液的主峰面积进行比较，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.1％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.1％，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.2％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.2％，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于0.5％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于0.5％，如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积小于1.0％对照溶液主峰面积则表示该异构体杂质限度小于1.0％；如果供试品溶液色谱图中某个异构体峰面积大于1.0％，则在步骤(2)中以其类似方式配制浓度大于1.0％的对照溶液并类似地进行比较。5.根据权利要求1-4的方法，其特征在于以下任一项或多项：其中对组合物中的枸橼酸托法替布异构体杂质进行限度检查的步骤(1)中，取枸橼酸托法替布片剂组合物细粉适量，其中含有相当于托法替布25mg，精密称定，接着进行后续处理；其中对组合物中的枸橼酸托法替布异构体杂质进行限度检查的步骤(3)中，所述流动相中还添加氢氧化四甲基铵。在一个实施方案中，氢氧化四甲基铵的量为流动相的0.1～0.2(w/v)；其中步骤(1)采用如下操作：取枸橼酸托法替布片剂药物组合物，研成细粉，精密称取适量，其中含有相当于托法替布20～30mg，置50ml量瓶中，按流动相组成中比例加低级醇、胺、氢氧化四甲基铵三者适量，超声使溶解，冷却至室温后，补加在流动相中与前三者相应配比的正己烷，摇匀，此时混合液体积占量瓶容量的80～90％，接着用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；其中还包括对组合物中的枸橼酸托法替布异构体杂质进行含量测定，包括如下步骤：读取步骤(5)所得供试品溶液色谱图，如果该色谱图中存在SS-异构体、SR-异构体、和/或RS异构体色谱峰，分别将该异构体的峰面积与1.0％对照溶液色谱图中主峰面积进行比较，按下式计算该异构体含量：某异构体含量＝(供试品溶液色谱图中该异构体峰面积÷1.0％对照溶液色谱图中主峰面积)×1.0％；其中所述药物组合物为包衣的片剂，其片芯包括：枸橼酸托法替布以托法替布5重量份、微晶纤维素90～150重量份、乳糖30～90重量份、交联羧甲基纤维素钠4～8重量份、硬脂酸镁1～3重量份；其中所述药物组合物为包衣的片剂，其片芯包括：枸橼酸托法替布以托法替布5重量份、微晶纤维素110～130重量份、乳糖50～70重量份、交联羧甲基纤维素钠5～7重量份、硬脂酸镁1.5～2.5重量份；其中所述药物组合物为包衣的片剂，其每片中包含的活性成分枸橼酸托法替布的量以托法替布计为2～15mg，例如其每片中包含的活性成分托法替布的量为3～12mg；例如其每片中包含的活性成分枸橼酸托法替布的量以托法替布计为3mg、5mg、8mg、10mg、11mg、12mg。6.制备枸橼酸托法替布药物组合物的方法，所述枸橼酸托法替布药物组合物为片剂，该方法包括如下步骤：(a)制备呈片剂形式的枸橼酸托法替布药物组合物；(b)对所述枸橼酸托法替布药物组合物进行质量控制，所述质量控制方法包括对所述枸橼酸托法替布药物组合物中的异构体杂质进行检测的操作步骤；和任选的(c)对组合物中的枸橼酸托法替布异构体杂质进行含量测定。7.根据权利要求6的方法，其特征在于以下任一项或多项：所述呈片剂形式的枸橼酸托法替布药物组合物包括活性成分枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂、润滑剂；所述对异构体杂质进行测定采用的是正相高效液相色谱法进行的；对所述枸橼酸托法替布药物组合物中的异构体杂质进行含量测定包括照中国药典所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，采用三(3,5-二氯苯基)-氨基甲酸酯纤维素或者三(3,5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-胺溶液为流动相，所述胺为二乙胺或者三乙胺，其浓度为正己烷的0.05％～0.5％V/V，正己烷-低级醇的体积比为55:45～85:15；所述异构体杂质包括SS-托法替布、SR-托法替布、RS-托法替布；所述稀释剂是选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、右旋糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙等中的一种或多种；所述崩解剂是选自淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇2000～8000、二氧化硅等中的一种或多种；所述枸橼酸托法替布药物组合物中包含：枸橼酸托法替布以其游离碱计5重量份、稀释剂50～500重量份、崩解剂2～20重量份、润滑剂0.5～5重量份；所述枸橼酸托法替布药物组合物中包含：枸橼酸托法替布以其游离碱计5重量份、稀释剂80～250重量份、崩解剂3～10重量份、润滑剂1～4重量份；所述枸橼酸托法替布药物组合物中包含：枸橼酸托法替布以其游离碱计5重量份、稀释剂100～200重量份、崩解剂4～8重量份、润滑剂1～3重量份；所述枸橼酸托法替布药物组合物的片剂是通过选自下列的方法制备得到的：粉末直接压片法、干法制粒压片法、湿法制粒压片法；所述枸橼酸托法替布药物组合物的片剂是通过包括如下步骤的粉末直接压片法制备得到的：(i)使所述枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂和润滑剂充分混合均匀；(ii)将步骤(i)所得混合物在压片机上直接压制成片剂；所述枸橼酸托法替布药物组合物的片剂是通过包括如下步骤的干法制粒压片法制备得到的：(i)使所述枸橼酸托法替布、稀释剂、崩解剂和1/4～1/3量的润滑剂充分混合均匀；(ii)将步骤(i)所得混合物使用干法制粒工艺制成颗粒；(iii)将步骤(ii)所得颗粒与余量的润滑剂混合均匀，将其压制成片剂；所述干法制粒压片法中，所述干法制粒工艺是照如下操作执行的：将步骤(i)所得混合物用适宜的压缩机压制成大块的片状物，使得粉末物料粘结成块，然后使该片状物置破碎机中破碎成可通过18目筛的颗粒，即得；所述枸橼酸托法替布药物组合物的片剂表面还进一步被包衣；所述包衣剂是薄膜衣材料、肠溶衣材料、胃溶衣材料；所述片剂被包衣后，衣层重量占片芯重量的2～10％，例如2～8％，例如2～5％；该方法包括对药物组合物中的异构体杂质(SS-托法替布、SR-托法替布、RS-托法替布)进行限度检查，包括如下步骤：(1)取枸橼酸托法替布片剂药物组合物，研成细粉，精密称取适量，其中含有相当于托法替布20～30mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，冷却至室温后用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；(2)精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为1.0％对照溶液；另精密量取该1.0％对照溶液5ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.5％对照溶液；另精密量取该1.0％对照溶液5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.2％对照溶液；另精密量取该1.0％对照溶液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.1％对照溶液；(3)照中国药典2015年版四部第59所第0512节所载的高效液相色谱法中的规范进行测定，使用以三(3,5-二氯苯基)-氨基甲酸酯纤维素或者三(3,5-二甲基苯基)-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱；以正己烷-低级醇-胺三者的混合溶液为流动相，...
【专利技术属性】
技术研发人员：李阅东，沈如杰，何海珍，郭艳超，刘秋敏，马雯霞，
申请(专利权)人：杭州朱养心药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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