本发明专利技术公开了一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物及制备方法，制备方法为：(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：(2)氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子的制备：(3)制备CuS@mSiO2‑TD/ICG：本发明专利技术制备的核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子具有适宜厚度的二氧化硅壳层，能保证吲哚菁绿和TD的共负载；CuS@mSiO2‑TD/ICG可以很好地发挥门控作用，控制吲哚菁绿的释放，在体循环时，达到光热力学与光动力学联合治疗的效果。并具有良好的水溶性和生物相容性。可有效增强肿瘤的治疗效果并降低毒副作用。制备工艺简单、方法稳定可靠、反应可控性强，所用原料易得、价格便宜。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种近红外光远程调控的集癌症成像与光疗于一体的介孔门控型药物复合物、制备方法及应用。
技术介绍
近红外光诱导的光热疗法是近年来新兴的一种非侵入型肿瘤微创治疗技术，主要利用光热转化剂把近红外光能量转化成局部热能来杀死癌症细胞从而大大降低对正常组织细胞的毒副作用，因此在癌症治疗方面具有广阔的应用前景。硫化铜作为新兴的纳米材料因其具有较强的近红外吸收和较高的光热转化效率而被广泛关注。但最近不少报道指出，高浓度的硫化铜纳米粒子生物相容性较差，且硫化铜表面较难修饰，因此载药量相对较低。目前的研究通常会引入超分子，生物大分子及多孔材料等来修饰或包载硫化铜。其中，介孔二氧化硅以其较高的比表面积、稳定有序的多孔结构，可调控的孔径和孔体积，易修饰的表面性质，以及良好的生物相容性和生物可降解性等特征被广泛用于药物传递系统。基于介孔硅以上特点，现在很多研究在硫化铜表面包载介孔硅材料形成CuS@mSiO2核壳结构，以提高硫化铜的生物相容性及低载药能力等问题。吲哚菁绿(ICG)是一类被美国食品和药品监督管理局(FDA)认证批准过的医学诊断试剂，且越来越多的文献报道其具有光动力学治疗癌症的作用。光动力疗法是利用光敏剂吸收特定波长的激光，产生具有细胞毒性的活性氧自由基(ROS)，如单线态氧等引起肿瘤细胞不可逆的损伤或者死亡。此外，吲哚菁绿还具有荧光成像和光声成像的特点，可作为成像造影剂用于体内荧光成像和光声成像对肿瘤部位进行诊断治疗。近年来，介孔材料在药物传输过程中的“零泄露”问题已成为又一研究热点。其中，相变材料，作为一种温度响应型材料可被用作“门控”分子控制药物的释放，从而实现“零泄露”和药物控释以提高癌症治疗效果。目前，尚未有将吲哚菁绿ICG与相变材料1-碳醇TD共同负载于CuS@mSiO2核壳结构形成集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物(CuS@mSiO2-TD/ICG)的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物。本专利技术的第二个目的是提供一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的应用。本专利技术的技术方案概述如下：一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法，包括如下步骤：(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：A.按比例，将13mgCuCl2和24mgNa2S·9H2O加入到100mL的0.12～0.14mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的水溶液中，得到棕色溶液，常温下搅拌15～20分钟，氮气保护，85～95℃中加热，使颜色变成墨绿色，继续反应50-80分钟，冷却至68～72℃，再加入十六烷基三甲基溴化铵，使总的十六烷基三甲基溴化铵的浓度2mg/mL，搅拌15-20分钟，调节pH至9～11，加入350～450μL正硅酸乙酯(TEOS)和1.8～2.2mL乙酸乙酯，反应25～30分钟，加入120～150μL重均分子量为700～3000硅烷修饰的PEG，反应2～2.5小时，离心，沉淀用无水乙醇洗2～4遍；B.向步骤A获得的沉淀中加入3-5质量倍的无水乙醇，在50-65℃，回流以除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3-4次；C.重复步骤B3-4次，得到核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子；(2)氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子的制备：将步骤(1)获得的全部核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子分散到无水乙醇中，加入40-60μL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在45-60℃下反应10-15小时，离心，得到沉淀，沉淀用超纯水分散洗涤，离心，沉淀冷冻干燥，得氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子；(3)制备CuS@mSiO2-TD/ICG：按比例，将6～7mg的氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子分散于3～4mL甲醇中，加入1.2-1.4mgICG，在68-72℃下反应5-6小时，挥发甲醇，将温度调至50-55℃，加入3-3.5mgTD，反应1～2小时，加入5～6mL的70-80℃水，离心，所得沉淀冷冻干燥后即为集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物，所述集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物简写为CuS@mSiO2-TD/ICG；所述ICG为吲哚菁绿的简写；所述TD为1-碳醇的简写。上述方法制备的集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物。上述集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物在制备抗癌药物中的应用。本专利技术的优点：(1)本专利技术制备的核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子具有适宜厚度的二氧化硅壳层，能保证吲哚菁绿和TD的共负载；(2)本专利技术中的CuS@mSiO2-TD/ICG制备工艺简单、方法稳定可靠、反应可控性强，所用原料易得、价格便宜；(3)本专利技术中，相变材料TD与吲哚菁绿共同负载于CuS@mSiO2核壳结构,可以很好地发挥门控作用，控制吲哚菁绿的释放。该复合物在体循环时，由于机体温度小于TD的相变温度，TD保持固态，阻止吲哚菁绿释放；而给予近红光照射时，硫化铜发挥光热作用，产生过高热，TD转化为液态，吲哚菁绿释放，发挥光动力学作用，达到光热力学与光动力学联合治疗的效果。(4)本专利技术中的CuS@mSiO2-TD/ICG具有良好的的水溶性和生物相容性。在抗肿瘤药物方面成功构建了集控释、光热疗法与光动力学联合治疗、荧光与光声双重成像于一体的多功能药物载体系统，可有效增强肿瘤的治疗效果并降低毒副作用。附图说明图1为实施例1中制备的核壳结构CuS@mSiO2电镜图；图2为实施例1中所制备CuS@mSiO2-TD/ICG粒径分布图；图3a和b为实施例2中温度介导的ICG在不同环境下的释放曲线；图4为实施例3中CuS@mSiO2-TD/ICG与生理盐水光热升温曲线及各自的近红外图像；图5为实施例4中CuS@mSiO2-TD/ICG和空白组分别与二苯基异苯并呋喃(DPBF)混合时，产生的单线态氧对DPBF紫外吸收强度的影响；图6为实施例5中MTT法测试的4T1细胞经过游离的ICG、CuS@mSiO2和CuS@mSiO2-TD/ICG(给予或不给予NIR光照)处理24小时后的细胞活力；图7a为实施例6中的CuS@mSiO2-TD/ICG在不同时间点的荧光成像图；7b为实施例6中静脉注射12小时后，于肿瘤局部施加NIR光照5分钟后的近红外成像图；图8为实施例6中游离ICG和CuS@mSiO2-TD/ICG静脉注射12小时后的光声成像图；图9a和9b为实施例7中不同样品处理后的小鼠肿瘤体积、体重曲线变化图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行详细解释，它们只用于对本专利技术进行进一步的说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制。除特别标明外，所用试剂和测试设备均为市售。重均分子量为700～3000硅烷修饰PEG购自百灵威科技有限公司；4T1细胞购买于武汉普诺赛生命科技有限公司；裸鼠(无胸腺，雌性，6～8周)购自北京华阜康生物科技股份有限公司。实施例1集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法，包括如下步骤：(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：A.将比例，将13mgCuCl本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法，其特征是包括如下步骤：(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：A.按比例，将13mgCuCl2和24mg Na2S·9H2O加入到100mL的0.12～0.14mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的水溶液中，得到棕色溶液，常温下搅拌15～20分钟，氮气保护，85～95℃中加热，使颜色变成墨绿色，继续反应50‑80分钟，冷却至68～72℃，再加入十六烷基三甲基溴化铵，使总的十六烷基三甲基溴化铵的浓度2mg/mL，搅拌15‑20分钟，调节pH至9～11，加入350～450μL正硅酸乙酯(TEOS)和1.8～2.2mL乙酸乙酯，反应25～30分钟，加入120～150μL重均分子量为700～3000硅烷修饰的PEG，反应2～2.5小时，离心，沉淀用无水乙醇洗2～4遍；B.向步骤A获得的沉淀中加入3‑5质量倍的无水乙醇，在50‑65℃，回流以除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3‑4次；C.重复步骤B 3‑4次，得到核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子；(2)氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子的制备：将步骤(1)获得的全部核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子分散到无水乙醇中，加入40‑60μL3‑氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在45‑60℃下反应10‑15小时，离心，得到沉淀，沉淀用超纯水分散洗涤，离心，沉淀冷冻干燥，得氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子；(3)制备CuS@mSiO2‑TD/ICG：按比例，将6～7mg的氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子分散于3～4mL甲醇中，加入1.2‑1.4mgICG，在68‑72℃下反应5‑6小时，挥发甲醇，将温度调至50‑55℃，加入3‑3.5mg TD，反应1～2小时，加入5～6mL的70‑80℃水，离心，所得沉淀冷冻干燥后即为集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物，所述集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物简写为CuS@mSiO2‑TD/ICG；所述ICG为吲哚菁绿的简写；所述TD为1‑碳醇的简写。...
【技术特征摘要】
1.一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法，其特征是包括如下步骤：(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：A.按比例，将13mgCuCl2和24mgNa2S·9H2O加入到100mL的0.12～0.14mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的水溶液中，得到棕色溶液，常温下搅拌15～20分钟，氮气保护，85～95℃中加热，使颜色变成墨绿色，继续反应50-80分钟，冷却至68～72℃，再加入十六烷基三甲基溴化铵，使总的十六烷基三甲基溴化铵的浓度2mg/mL，搅拌15-20分钟，调节pH至9～11，加入350～450μL正硅酸乙酯(TEOS)和1.8～2.2mL乙酸乙酯，反应25～30分钟，加入120～150μL重均分子量为700～3000硅烷修饰的PEG，反应2～2.5小时，离心，沉淀用无水乙醇洗2～4遍；B.向步骤A获得的沉淀中加入3-5质量倍的无水乙醇，在50-65℃，回流以除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3-4次；C.重复步骤B3-4次，得到核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子；(2)...
【专利技术属性】
技术研发人员：李楠，游青，孙琪，王金平，谭潇潇，庞晓娟，刘丽，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津;12
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