经皮吸收制剂及制备经皮吸收制剂的方法技术

本发明专利技术公开了一种含有奥司他韦或其药学上可接受的盐的经皮吸收制剂，所述经皮吸收制剂包括：背衬层；保护层；以及药物制剂层，所述药物制剂层位于所述背衬层及保护层之间，其中所述药物制剂层含有奥司他韦或其药学上可接受的盐。本发明专利技术所述的经皮吸收制剂避免口服给药引起的消化系统不良反应；同时经皮吸收制剂给药便利，可改善患者依从性。此外，本发明专利技术公开的制备经皮吸收制剂的方法简便、廉价，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工领域。具体地，本专利技术涉及经皮吸收制剂及制备经皮吸收制剂的方法。
技术介绍
奥司他韦，化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)环己烯-1-羧酸乙酯。化学结构式如下：奥司他韦具有很强的抑制神经氨酸酶的活性，对A、B型流感病毒均有效，其性质和制备方法等信息公开于WO1998007685A1和WO1996026933A1中。奥司他韦目前上市的剂型有颗粒剂、胶囊剂、和干混悬剂等。然而，奥司他韦是一种苦味特别大的药物，因此其经口服的药物组合物难以下咽。在现有技术中，通常通过在组合物中加入甜味剂或者采用胶囊制剂形式掩盖奥司他韦的苦味。中国专利CN101389323B公开了一种药物组合物，其含有赋形剂以及磷酸奥司他韦，其中该赋形剂选自在25℃、相对湿度70％下平衡水分含量为1重量％以下的糖和糖醇的一种以上，且该糖和糖醇中所含的葡萄糖和甘露糖的含量分别为0.01重量％以下。为了抑制该药物组合物的苦味，所述专利技术中还加入了高度甜味剂(如蔗糖或甜菊素)以掩盖苦味。中国专利CN1820774B公开了一种磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法，所述颗粒剂包含1.97～19.8重量％的磷酸奥司他韦、75.0～97.5重量％的稀释剂、0.1～5.0重量％的粘合剂、以及1.0～5.0重量％的食用香精、甜味剂和/或食用色素。中国专利申请CN104367558A1提供了一种奥司他韦冻干口崩片及其制备方法，该奥司他韦冻干口崩片是由磷酸奥司他韦或奥司他韦与基质组成，其中有效成分以奥司他韦计为10～75重量份，基质含有骨架支撑剂1～60重量份、粘合剂1～50重量份、冻干保护剂0～10重量份、矫味剂0～10重量份，基质还可以含有矫味剂0～10重量份、无机碱0～69重量份。然而，目前的奥司他韦制剂仍有待改进。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提供了一种含有奥司他韦或其药学上可接受的盐的经皮吸收制剂及其制备方法。所述经皮吸收制剂能够在给药后的较短时间内达到起预防作用或治疗作用的血药浓度，并且恒速释放药物，避免奥司他韦口服给药的峰谷现象，维持恒定的最佳血药浓度范围，避免口服给药引起的消化系统不良反应或伴随血药浓度的急剧升高而引起的副作用；可长时间持续地给药，延长有效作用时间，减少患者用药次数；经皮吸收制剂给药便利，可改善患者依从性，可随时中断给药，提高用药安全性。此外，经皮吸收制剂可以增强患者用药的顺应性，解决了特殊情况下(如缺水条件下、吞咽困难的患者、婴幼儿和儿童)的给药难题，避免口服带来的不良口感，同时减少口服给药引起的不良反应。术语定义本专利技术中“％”，除另有说明外均指质量百分比。本专利技术中所涉及的具体数值是指该数值±5％。本专利技术中“任选的药学上可接受的辅料”是指可以选择加入或选择不加入任意药学上可接受的辅料。专利技术详述需要说明的是，本专利技术是基于专利技术人的下列发现而完成的：在现有的奥司他韦制剂中基本都是口服制剂，且多采用掩味剂掩盖奥司他韦的苦味，但在制剂中加入掩味剂也不一定能完全掩盖住奥司他韦的苦味。同时，口服药物对特定的人群(老人、儿童和婴幼儿)或在特定条件下(缺水条件和吞咽困难的患者)用药都受到限制。而当前没有奥司他韦的经皮吸收制剂上市，且现有技术中缺乏对奥司他韦的经皮吸收制剂的深入研究。为开发奥司他韦经皮给药制剂进行可行性研究，为奥司他韦能够进行经皮给药提供数据支持，专利技术人考察了奥司他韦原料药对家兔的皮肤刺激性。具体方法如下：家兔4只，雌雄各半，在给药前24h，用电推剪在所有实验兔背部脊柱两侧进行脱毛，脱毛面积左右各3cm×3cm。将兔子背部右侧脱毛区定为对照区，左侧定位试验区，对照区给予空白溶媒，试验区给予奥司他韦制剂，给药体积为0.5ml/次，2次/天，每次敷贴时间为4h，连续14天。用棉棒涂药面积2.5cm×2.5cm，涂药后用两层纱布和一层玻璃纸覆盖，再用无刺激胶布和绑带固定。在每次去除药物后1h以及每次给药前，以及末次敷贴去除药物后1h、24h、48h、72h肉眼观察及记录涂贴部位有无红斑、水肿、色素沉着、出血点、皮肤粗糙情况及发生时间及消退时间，并对红斑及水肿进行评分。存在持久性损伤的，延长观察期限以评价上述变化的恢复情况和时间。结果和结论：整个实验过程中，未见动物死亡，动物体重未见明显异常；实验期间未出现刺激性以外的其他毒性作用；经积分计算，给药区每天每只动物刺激反应积分为0.11，根据刺激强度标准，表明该奥司他韦API对家兔皮肤无刺激性。进一步地，专利技术人经过深入研究发现，将药物设计成经皮给药制剂，且起全身循环作用，要求药物本身对皮肤无毒副作用，并且期望药物可以顺利透过角质层、活性表皮层，进入真皮层后经毛细血管摄取入血发挥作用。经皮给药系统由于载药量低，因此其候选药物一般以半衰期短需频繁给药、日剂量较小(日剂量低于20mg)、作用较强者为理想。但是奥司他韦的日剂量高(>60mg)，服用周期长(至少连续服用5天)，因此经皮给药后难达到发挥药效的血药浓度。目前市场上的奥司他韦口服制剂，用于成人和13岁以上青少年流感季节时预防流感的推荐剂量为75mg，每日1次；用于成人和13岁以上青少年的流感治疗时推荐口服剂量是每次75mg，每日2次，共5天。对于1岁以上的儿童，按体重给药，<15kg时，用于流感治疗时推荐的口服剂量为30mg，每日2次；＞15-23kg时，口服剂量为45mg，每日2次；＞23-40kg时，口服剂量为60mg，每日2次；＞40kg时，口服剂量为75mg，每日2次，且奥司他韦药学上可接受的盐大都为水溶性良好、脂溶性差，且熔点高的化合物，较难直接透过皮肤进入体循环发挥药效。有鉴于此，本专利技术提出了一种含有奥司他韦或其药学上可接受的盐的经皮吸收制剂及其制备方法。该经皮吸收制剂给药便利，可改善患者依从性，且制剂中药物的载药量较高(例如可达7mg/cm2)，药物的经皮渗透量较高(例如24h后的释放总量超过40％)，从而达到起预防作用或治疗作用的血药浓度，有效地解决日剂量高的药物经皮给药后较难达到发挥药效的血药浓度和水溶性药物较难直接透过皮肤进入体循环发挥药效的难题。另外，还可避免口服给药时的消化系统的不良反应，为流感的治疗带来了一种可行的给药方式。为此，在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种含有奥司他韦或其药学上可接受的盐的经皮吸收制剂。根据本专利技术的实施例，所述经皮吸收制剂包括：背衬层；保护层；以及药物制剂层，所述药物制剂层位于所述背衬层及保护层之间，其中所述药物制剂层含有奥司他韦或其药学上可接受的盐。本专利技术的经皮吸收制剂给药便利，可改善患者依从性，且制剂中药物的载药量高，药物的经皮渗透量高，从而达到起预防作用或治疗作用的血药浓度。另外，还可避免口服给药时的消化系统的不良反应。根据本专利技术的实施例，上述含有奥司他韦或其药学上可接受的盐的经皮吸收制剂还可以具有下列附加技术特征：在一些实施例中，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐重量占所述药物制剂层重量的比例，按奥司他韦游离碱计，为：不低于1.0％，或10.0％～80.0％，或30.0％～75.0％。专利技术人经过大量实验得到上述奥司他韦或其药学上可接受的盐含量，在此条件下能本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有奥司他韦或其药学上可接受的盐的经皮吸收制剂，其特征在于，包括：背衬层；保护层；以及药物制剂层，所述药物制剂层位于所述背衬层及保护层之间，其中所述药物制剂层含有奥司他韦或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
2015.07.22 CN 20151043551971.一种含有奥司他韦或其药学上可接受的盐的经皮吸收制剂，其特征在于，包括：背衬层；保护层；以及药物制剂层，所述药物制剂层位于所述背衬层及保护层之间，其中所述药物制剂层含有奥司他韦或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述奥司他韦或其药学上可接受的盐重量占所述药物制剂层重量的比例，按奥司他韦游离碱计，为：不低于1.0％，或10.0％～80.0％，或30.0％～75.0％。3.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物制剂层进一步包括下列的至少之一：压敏胶、骨架材料和交联剂。4.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物制剂层由下列构成：所述奥司他韦或其药学上可接受的盐；以及压敏胶，其中，所述压敏胶重量占所述药物制剂层重量的比例为：不高于90.0％，或20.0％～70.0％，或30.0％～50.0％。5.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物制剂层由下列构成：所述奥司他韦或其药学上可接受的盐；骨架材料；以及交联剂，其中，所述骨架材料重量占所述药物制剂层重量的比例为：不高于25.0％，或1.0％～15.0％，或5.0％～12.0％，所述交联剂重量占所述药物制剂层重量的比例为：不高于3.0％，或0.1％～2.5％，或0.2％～2.0％。6.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物制剂层由下列构成：所述奥司他韦或其药学上可接受的盐；压敏胶；以及骨架材料，其中，所述压敏胶重量占所述药物制剂层重量的比例为：不高于90.0％，或20.0％～70.0％，或30.0％～50.0％，所述骨架材料重量占所述药物制剂层重量的比例为：不高于10.0％，或0.5％～8.0％，或1.0％～6.0％。7.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药物制剂层进一步包括药学上可接受的辅料，所述辅料包括下列的至少之一：透皮吸收促进剂、增塑剂、溶剂、保湿剂、酸、填充剂、防腐剂、抑菌剂、抗氧剂及螯合剂。8.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐或琥珀酸盐。9.根据权利要求3所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述的压敏胶包括下列的至少一种：丙烯酸类聚合物、甲基丙烯酸类聚合物、聚异丁烯类聚合物、橡胶类以及硅酮类。10.根据权利要求3所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述骨架材料包括下列的至少一种：聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴伟，罗丽娜，赵步文，游劲松，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44