异喹啉酮类化合物或其盐及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属医药技术领域，具体涉及式(1)所示结构的异喹啉酮类化合物、其药学上可接受的盐、及其制备方法，经实验证实，所述化合物对磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)具有很强的抑制活性，可用于制备治疗肿瘤、炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病或哮喘药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及异喹啉酮类化合物、其药学上可接受的盐、及其制备方法，以及所述化合物作为高选择性的磷脂酰肌醇3-激酶δ(phosphatidylinositol3-kinaseδ,PI3Kδ)抑制剂，在用于治疗肿瘤、炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病或哮喘药物中的用途。
技术介绍
报道公开了20世纪末期到21世纪初期分子靶向药物的出现是抗肿瘤药物研究进展的里程碑。分子靶向药物是指作用于肿瘤细胞的特定分子靶点，对肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等恶性生物学行为具有抑制作用从而产生抗肿瘤作用的药物。研究显示，所述分子靶点在肿瘤组织中特异性表达或者表达较高，而在正常组织不表达或表达较少，因此分子靶向药物一般能够选择性地杀伤肿瘤细胞或抑制其生长增殖，而对正常细胞的毒性作用较小。磷脂酰肌醇3-激酶是细胞内重要的信号传导分子，参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程，可特异地使磷脂酰肌醇环上的3-羟基磷酸化，作为受体酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶联受体(GPCR)的主要下游效应器，PI3K通过生成可活化丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)及其他下游效应器的磷脂，将来自各种生长因子和细胞因子的信号转导至细胞内信使。PI3K和其下游分子Akt所组成的信号通路可以激活下游信号分子，与乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤的发生发展密切相关。PI3K依其结构和磷酸化底物的不同被分为I、II、III三种类型，其中，I型PI3K依它们的调节亚单位和上游调节分子的不同又分为IA和IB两个亚类；IA亚类PI3K可被各种受体酪氨酸激酶激活，包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ三个亚型，分别由各自的催化亚单位p110与调节亚单位p85组成；IB亚类PI3Kγ由催化亚基p110γ和调节亚基p101或p84组成，它主要被GPCR激活；关于各种亚型PI3K的体内分布，PI3Kα和PI3Kβ在各种器官均有表达，而PI3Kδ和PI3Kγ主要分布在骨髓细胞中；研究显示，所述的4种亚型的生理功能有所不同，每种亚型调控着不同的生理功能，PI3Kα介导了组织的代谢胰岛素信号传递，PI3Kβ参与调控血小板中的整联蛋白信号，PI3Kδ和PI3Kγ则在白细胞中调控不同蛋白信号，尤其在肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中发挥重要作用；特别是近年来PI3Kδ被发现在广泛的免疫和炎症相关细胞的募集和激活过程中起到核心作用，是治疗急性髓性白血病等血液系统恶性肿瘤的关键靶点；由于PI3Ks与其他脂质激酶和蛋白激酶的催化核心具有相似的结构特点，因此选择性PI3K抑制剂在保留其治疗效果的同时能够减少不良反应从而增加机体的耐受力。2014年7月23日，美国FDA批准了吉利德科学Idelalisib(商品名：Zydelig)的三个适应症：和利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。Idelalisib是首个上市的口服、选择性的PI3Kδ抑制剂。但该Idelalisib伴有一个黑框警告：Idelalisib常常伴有肝脏毒性、严重腹泻或肠炎、以及肺炎和肠穿孔等副作用，其中发生率大于20％的不良反应有腹泻、发热、乏力、恶心、咳嗽、肺炎、腹痛、寒战和皮疹等，发生率大于30％的不良反应还有中性粒细胞减少、高甘油三酯血症、高血糖、ALT和AST值升高等。鉴于此，本申请的专利技术人拟提供选择性更强和安全性更好的PI3Kδ抑制剂，用于癌症和炎症的治疗。
技术实现思路
本专利技术的目地是针对现有技术存在的缺陷，提供选择性更强和安全性更好的PI3Kδ抑制剂，具体涉及异喹啉酮类化合物、其药学上可接受的盐、及其制备方法，以及所述化合物作为高选择性的磷脂酰肌醇3-激酶δ(phosphatidylinositol3-kinaseδ,PI3Kδ)抑制剂，在用于治疗肿瘤、炎性疾病、慢性阻塞性肺疾病或哮喘药物中的用途。本专利技术提供了通式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1，R2和R3分别可以独立地任选自氢，氘，卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基可以被1～3个卤原子或氘原子取代；R4任选自：1)不被取代或被1个取代基取代的苯基，其中取代基任选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基可以被1～3个卤原子或氘原子取代；2)不被取代或被1个取代基取代的2-吡啶基，其中取代基任选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基可以被1～3个卤原子或氘原子取代；3)不被取代或被1个取代基取代的3-吡啶基，其中取代基任选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基可以被1～3个卤原子或氘原子取代；4)不被取代或被1个取代基取代的4-吡啶基，其中取代基任选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基可以被1～3个卤原子或氘原子取代；R5任选自氢，C1～C4烷基，或C3～C6环烷基，其中烷基部分可以进一步被C3～C6环烷基取代；R6任选自：其中R7，R8，R9分别可以独立地任选自氢，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氘代甲基或氨基；X任选自NH，NMe，或S。优选为：其中R1，R2和R3分别可以独立地任选自氢，氟，氯，C1～C2烷基，或C1～C2烷氧基，其中烷基被1～3个氟原子取代；R4任选自：1)不被取代或在2位上被1个取代基取代的苯基，其中取代基任选自氟，氯，C1～C2烷基，或C1～C2烷氧基，其中烷基被1～3个氟原子取代；2)不被取代或在4位上被1个取代基取代的2-吡啶基，其中取代基任选自氟，氯，C1～C2烷基，或C1～C2烷氧基，其中烷基被1～3个氟原子取代；3)不被取代或在4位上被1个取代基取代的3-吡啶基，其中取代基任选自氟，氯，C1～C2烷基，或C1～C2烷氧基，其中烷基被1～3个氟原子取代；4)不被取代或在2位上被1个取代基取代的4-吡啶基，其中取代基任选自氟，氯，C1～C2烷基，或C1～C2烷氧基，其中烷基被1～3个氟原子取代；R5任选自氢，C1～C2烷基，或C3～C6环烷基；R6任选自：其中R7，R8，R9分别可以独立地任选自氢，三氟甲基，或氨基；X为NH或S。进一步优选为：其中R1任选自氯，氟或三氟甲基；R2和R3为氢；R4任选自：1)不被取代或在2位上被1个取代基取代的苯基，其中取代基任选自氟，氯，或三氟甲基；2)不被取代或在4位上被1个取代基取代的2-吡啶基，其中取代基任选自氟，氯，或三氟甲基；3)不被取代或在4位上被1个取代基取代的3-吡啶基，其中取代基任选自氟，氯，或三氟甲基；4)不被取代或在2位上被1个取代基取代的4-吡啶基，其中取代基任选自氟，氯，或三氟甲基；R5任选自氢，甲基或乙基；R6任选自：其中R7，R8，R9分别可以独立的任选自氢，或氨基；X为NH。上述通式(1)所示的本专利技术的新型异喹啉酮类化合物可采用下述方法制备，但本专利技术化合物的制备方法不限于这些方法：步骤I：以化合物2为原料，溶于非质子性溶剂中，加入氯化亚砜，室温搅拌至反应完全，减压浓缩至干；再溶解在非质子性溶剂中，加入R4-NH2，和有机碱，室温搅拌至反应完全，浓缩干燥后，快速柱本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)的异喹啉酮类化合物或其盐：其中R1，R2和R3分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基被1～3个卤原子或氘原子取代；R4选自：1)不被取代或被1个取代基取代的苯基，其中取代基选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基被1～3个卤原子或氘原子取代；2)不被取代或被1个取代基取代的2‑吡啶基，其中取代基选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基被1～3个卤原子或氘原子取代；3)不被取代或被1个取代基取代的3‑吡啶基，其中取代基选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基被1～3个卤原子或氘原子取代；4)不被取代或被1个取代基取代的4‑吡啶基，其中取代基选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基被1～3个卤原子或氘原子取代；R5任选自氢，C1～C4烷基，或C3～C6环烷基，其中烷基部分进一步被C3～C6环烷基取代；R6选自：其中R7，R8，R9分别独立地选自氢，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氘代甲基或氨基；X选自NH，NMe，或S。

【技术特征摘要】
1.式(1)的异喹啉酮类化合物或其盐：其中R1，R2和R3分别独立地选自氢，氘，卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基被1～3个卤原子或氘原子取代；R4选自：1)不被取代或被1个取代基取代的苯基，其中取代基选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基被1～3个卤原子或氘原子取代；2)不被取代或被1个取代基取代的2-吡啶基，其中取代基选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基被1～3个卤原子或氘原子取代；3)不被取代或被1个取代基取代的3-吡啶基，其中取代基选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基被1～3个卤原子或氘原子取代；4)不被取代或被1个取代基取代的4-吡啶基，其中取代基选自卤素，氰基，C1～C4烷基，或C1～C4烷氧基，其中烷基被1～3个卤原子或氘原子取代；R5任选自氢，C1～C4烷基，或C3～C6环烷基，其中烷基部分进一步被C3～C6环烷基取代；R6选自：其中R7，R8，R9分别独立地选自氢，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氘代甲基或氨基；X选自NH，NMe，或S。2.如权利要求1所述的异喹啉酮类化合物或其盐：其特征在于，其中，R1，R2和R3分别独立地选自氢，氟，氯，C1～C2烷基，或C1～C2烷氧基，其中烷基被1～3个氟原子取代；R4选自：1)不被取代或在2位上被1个取代基取代的苯基，其中取代基选自氟，氯，C1～C2烷基，或C1～C2烷氧基，其中烷基被1～3个氟原子取代；2)不被取代或在4位上被1个取代基取代的2-吡啶基，其中取代基选自氟，氯，C1～C2烷基，或C1～C2烷氧基，其中烷基被1～3个氟原子取代；3)不被取代或在4位上被1个取代基取代的3-吡啶基，其中取代基选自氟，氯，C1～C2烷基，或C1～C2烷氧基，其中烷基被1～3个氟原子取代；4)不被取代或在2位上被1个取代基取代的4-吡啶基，其中取代基选自氟，氯，C1～C2烷基，或C1～C2烷氧基，其中烷基被1～3个氟原子取代；R5选自氢，C1～C2烷基，或C3～C6环烷基；R6选自：其中R7，R8，R9分别独立地任选自氢，三氟甲基，或氨基；X为NH或S。3.如权利要求2所述的异喹啉酮类化合物或其盐，其特征在于，其中，R1选自氯，氟或三氟甲基；R2和R3为氢；R4选自：1)不被取代或在2位上被1个取代基取代的苯基，其中取代基选自氟，氯，或三氟甲基；2)不被取代或在4位上被1个取代基取代的2-吡啶基，其中取代基选自氟，氯，或三氟甲基；3)不被取代或在4位上被1个取代基取代的3-吡啶基，其中取代基选自氟，氯，或三氟甲基；4)不被取代或在2位上被1个取代基取代的4-吡啶基，其中取代基选自氟，氯，或三氟甲基；R5选自氢，甲基或乙基；R6选自：其中R7，R8，R9分别独立的选自氢，或氨基；X为NH。4.如权利要求1所述的异喹啉酮类化合物或其盐，其特征是，所述化合物为：1-氧代-2-苯基-3-(7H-嘌呤-6-基-胺基)-4-氰基-8-氟-1,2-二氢异喹啉；或，1-氧代-2-苯基-3-(7H-嘌呤-6-基-胺基)-4-氰基-8-氯-1,2-二氢异喹啉；或，1-氧代-2-苯基-3-(6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基-胺基)-4-氰基-8-氟-1,2-二氢异喹啉；或，1-氧代-2-苯基-3-(6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基-胺基)-4-氰基-8-氯-1,2-二氢异喹啉；或，1-氧代-2-苯基-3-(5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺基)-4-氰基-8-氟-1,2-二氢异喹啉；或，1-氧代-2-苯基-3-(5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-胺基)-4-氰基-8-氯-1,2-二氢异喹啉；或，1-氧代-2-苯基-3-(2,6-二氨基-5-氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：昌军，金琳，唐小凤，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31