绿茶提取物在制备抑制脂肪酸合成酶药物方面的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种天然产物在制备抑制脂肪酸合成酶表达的抑制剂方面的用途以及所得抑制剂。该天然产物为绿茶提取物，优选为表没食子儿茶素没食子酸酯或其衍生物。本发明专利技术还公开了绿茶提取物茶多酚在制备放射增敏作用的放射治疗增敏剂方面的用途以及所得的放射治疗增敏剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种天然产物在制备抑制脂肪酸合成酶表达的药物方面的用途以及所得药物；更具体地说，本专利技术涉及一种绿茶提取物茶多酚在制备抑制脂肪酸合成酶表达的药物方面的用途以及所得药物。
技术介绍
脂肪酸合成酶(fattyacidsynthase,FASN)是含有7个催化结构域和4’-磷酸泛酞琉基乙胺辅基的单一多肽，分子量约260,000道尔顿。FASN以乙酞辅酶A、马龙基辅酶A为底物、NADPH为催化剂合成长链脂肪酸的关键酶，主要合成产物有棕搁酸、硬醋酸和豆范酸。FASN在正常组织和肿瘤组织中的作用不同。大量的基础和临床研究表明，FASN在成人正常组织中表达较少。在许多恶性肿瘤和癌前病变，包括前列腺癌、直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、舌癌、子宫内膜癌和乳腺癌，都有高水平的FASN表达和大量内源性脂肪酸的合成。在肾胚瘤、黑色素瘤和软组织恶性毒瘤中，FASN蛋白表达也增加。FASN过度表达可能是癌细胞中最基本的分子变化之一。统计显示，FASN表达水平与恶性肿瘤的不良预后相关。但由于目前尚未知FASN的晶体结构，因此研发其选择性的高效抑制剂非常困难。现有技术中奥利司他(orlistat)是一种已在美国和欧盟上市的抗肥胖药，也是目前所知的FASN的一种选择性抑制剂，因此成为研究靶向FASN的抗肿瘤的潜在药物。奥利司他可导致细胞周期停滞于G1期，并激活caspase-3引发细胞凋亡，且对肿瘤细胞能量代谢有重要作用。目前发现奥利司他不仅抑制细胞增殖，还通过抑制肿瘤细胞伪足形成从而抑制其侵袭和转移。FASN抑制剂还抑制可促进肿瘤生长的细胞内第二信使如花生四烯酸和雄激素的表达。由于目前该药品的剂型设计使其不能进入血液，所以这种药物在肿瘤治疗中的安全性尚在确认中。鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma，NPC)是常见的恶性肿瘤之一，在我国头颈部恶性肿瘤中占首位。在世界上大多数地区发病率为1/10万以下，但在我国的南方特别是广东省其发病率高达33/10万，有“广东癌”之称，且发病率仍处于上升状态。目前所知大多数鼻咽癌发病的一个原因就是EB病毒的感染。EB病毒编码RNAs(EBERs)促进NPC细胞内脂质合成代谢，上调低密度脂蛋白受体和FASN。早、中期NPC治疗经放射或联合放、化疗治疗为主，其5年生存期高达80％，但晚期NPC(Ⅳ、Ⅲ)治疗经放射或联合放、化疗治疗后，复发和转移使其5年生存仅有25％--50％。近年来靶向治疗药物C225(商品名:爱必妥)联合放疗在头颈部恶性肿瘤中的作用被越来越多的研究肯定，并被纳入NCCN治疗指引，但由于其价格昂贵限制了推广应用。因此高性价比的具有类似疗效的靶向药物的研发是必要且迫切的。另外，缺少有效的生物标志物及干预靶点是导致NPC发病率升高以及死亡率增加的主要原因，因此探询NPC分子标志和干预靶点具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种无明显副作用的的天然产物在制备抑制脂肪酸合成酶药物方面的用途以及所得药物。为了实现本专利技术的目的，一方面，本专利技术提供了绿茶提取物茶多酚在制备抑制脂肪酸合成酶表达的抑制剂方面的用途。本专利技术专利技术人经过长期的研究发现，敲减FASN后的NPC细胞完全丧失在裸鼠体内的成瘤能力，并进一步发现：FASN与NPC干细胞的更新与维持有关，是NPC的一个潜在的生物标志物和干预靶点；FASN的表达会引起NPC对放疗的抵抗。本专利技术专利技术人实验的数据还发现，FASN在富集了乳腺癌干细胞的Mammosphere中其表达升高了3倍，这表明其高表达与乳腺癌干细胞的更新与维持有关；FASN是乳腺癌干细胞的一个标志物。本专利技术的专利技术人出人意料地发现，绿茶提取物茶多酚可以抑制FASN的高表达。进一步的研究发现，绿茶提取物茶多酚中的主要活性成分表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechingallate，EGCG)能够抑制FASN的高表达。没食子儿茶素没食子酸酯具有多种药理学效应，如抗氧化、抗菌、抗病毒等，是一种无明显副作用的的天然产物，主要的副作用是在使用剂量大时患者会出现恶心的状况，因而具有广泛的临床应用前景。优选地，上述本专利技术的用途是利用没食子儿茶素没食子酸酯或其衍生物制备抑制FASN在鼻咽癌或乳腺癌患者体内表达的抑制剂。另一方面，为了实现本专利技术的目的，本专利技术还提供了一种用于抑制脂肪酸合成酶表达的抑制剂，其中，该抑制剂含有绿茶提取物茶多酚。优选地，上述的抑制剂中，绿茶提取物茶多酚的主要活性成分为表没食子儿茶素没食子酸酯或其衍生物。优选地，上述的抑制剂用于治疗鼻咽癌或乳腺癌。再一方面，为了实现本专利技术的目的，本专利技术还提供了绿茶提取物茶多酚在制备放射增敏作用的放射治疗增敏剂方面的用途。其中，该绿茶提取物茶多酚的主要活性成分为表没食子儿茶素没食子酸酯或其衍生物；所得到的放射治疗增敏剂主要用作鼻咽癌或乳腺癌患者的放射增敏作用的药物。在本专利技术的放射治疗增敏剂中，优选含有绿茶提取物茶多酚的主要活性成分为表没食子儿茶素没食子酸酯或其衍生物；该放射治疗增敏剂优选用作鼻咽癌或乳腺癌患者的放射治疗时的增敏剂。下面参考附图、结合具体的实施方式来进一步地说明本专利技术；但是可以理解，这些具体的实施方式只是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制。本领域的普通技术人员完全可以在本专利技术的启示下，对本专利技术的具体实施方式进行改进，或对某些技术特征进行等同替换，但这些经过改进或替换后的技术方案，仍属于本专利技术的保护范围。附图说明图1显示了鼻咽癌细胞SUNE1以及稳定敲减FASN的细胞亚克隆小鼠体内成瘤情况；其中，图1A显示：鼻咽癌细胞敲减前(SUNE1)：长瘤，敲减FASN后(SUNE1-shRNA-FASN)：不长瘤；图1B显示：鼻咽癌细胞(SUNE1)敲减FASN前、后小鼠移植瘤生长曲线；图2显示了FASN抑制剂EGCG对NPC细胞的增殖抑制情况：MTT检测鼻咽癌细胞CNE1及稳定敲减FASN的CNE1亚克隆，其中，EGCG分别作用24、48小时，结果显示，随着药物EGCG浓度和作用时间增加，细胞增殖抑制作用逐渐增强，呈明显的时间和剂量依赖性；图3显示了FASN抑制剂EGCG对NPC裸鼠移植瘤的增殖抑制情况，其中，NPC细胞SUNE1接种于SCID小鼠腋下皮下，随机将动物分为：A、对照组；B、单纯放射治疗组；C、单纯药物治疗组；D、加药联合放射治疗组；图4显示了免疫组化技术检测人体NPC组织和正常鼻咽炎组织中FASN的表达情况，其中，A：正常胎盘组织；B：正常鼻咽组织；C：鼻咽癌组织FASN阴性；D：鼻咽癌组织FASN阳性；P＝0.04，n＝170；图5显示了鼻咽癌患者中FASN表达阳性患者与FASN表达阴性患者的生存期分析曲线：P＝0.03，n＝140；图6是本专利技术试验研究中所采用的一种技术路线的示意图。具体实施方式动物试验为验证FASN表达/缺失与NPC的发生是否有关，专利技术人进行了动物体内试验。通过RNA干扰和细胞稳定转染技术，在高表达FASN的NPC细胞SUNE1和CNE1中建立了稳定敲减FASN的亚细胞克隆和对照克隆。并将SUNE1稳定敲减FASN的亚细胞克隆和对照克隆，在SCID裸鼠中进行体内成瘤实验。用建立的SUNE1-shRNA-FASN和SUNE1细胞株，本文档来自技高网...

【技术保护点】
绿茶提取物茶多酚在制备抑制脂肪酸合成酶表达的抑制剂方面的用途。

【技术特征摘要】
1.绿茶提取物茶多酚在制备抑制脂肪酸合成酶表达的抑制剂方面的用途。2.如权利要求1所述的用途，其中，所述的绿茶提取物茶多酚为表没食子儿茶素没食子酸酯或其衍生物。3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述的抑制剂用于治疗鼻咽癌或乳腺癌。4.一种用于抑制脂肪酸合成酶表达的抑制剂，其中，所述的抑制剂含有绿茶提取物茶多酚。5.如权利要求4所述的抑制剂，其中，所述的绿茶提取物茶多酚为表没食子儿茶素没食子酸酯或其衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔玉坤，陈炯玉，洪超群，吴晓，
申请(专利权)人：汕头大学医学院附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：广东;44