一种抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物及其制备方法。所述的头孢曲松钠晶体化合物的结构式如式(I)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。该晶体化合物纯度高，聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好。利用该晶体化合物直接分装制成的粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物及其制备方法。
技术介绍
头孢曲松钠分子式：C18H17N8NaO7S3三倍半水合物，结构式如下：头孢曲松钠化学名为(6R，7R)-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亚氨基乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐三倍半水合物。为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，有引湿性，易溶于水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。头孢曲松钠由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发，1982年首次在瑞士上市。属于第三代头孢菌素类抗生素，广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾盂肾炎、淋病、败血症、脑膜炎、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、皮肤及伤口感染、腹部感染、烧伤感染等，以及手术期感染预防，对肠杆菌科细菌有强大抗菌活性。因其具有半衰期长、抗菌谱广、毒性低等优点而为人们所重视。头孢曲松钠自从1995年被罗氏制药引进我国后，开启了我国高端抗生素市场。近5年来，头孢曲松钠一直是全身抗感染用药金额排名前几位的药物，其制剂和原料药都成为了备受瞩目的对象。头孢曲松钠的市场需求量大，临床疗效突出。这些基本要素决定了头孢曲松钠成为引领头孢类抗生素市场的核心品种。因此，头孢曲松钠的精制也随之受到重视。现有技术公开了多种结晶方法，主要有以下几种：CN102875574A公开了一种头孢曲松钠晶型及其制备方法，a.取头孢曲松钠粗品，加入纯化水中，控温搅拌至固体全部溶解，过滤，滤液备用；b.搅拌，控温，向步骤a制备得到的滤液中滴加丙酮，得混合液；c.将步骤b制备得到的混合液降温，静置，得结晶液；d.将步骤c制备得到的结晶液抽滤，洗涤，干燥，得头孢曲松钠晶体。CN102993215B公开了一种头孢曲松钠晶体的制备方法，向头孢曲松钠粗品的水溶液，搅拌下向水溶液中缓慢加入有机溶剂(无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇)，出现浑浊时停止搅拌，静置；继续搅拌加入有机溶剂，直至形成的晶体不再增加为止；晶体过滤，滤饼用无水乙醇、水混合溶剂洗涤至中性，再用无水乙醇洗涤1～3次，35℃以下常压干燥即得头孢曲松钠晶体。得到的头孢曲松钠晶体在所有晶体中水溶液的澄清度最好、过敏反应发生率最低，安全性最高。本专利技术制备方法工艺简单、重现性好。上述纯化方法虽然在一定程度上解决了其纯度等问题，但经进一步的研究发现，由于头孢曲松钠的稳定性较差，其在贮存过程中也容易发生降解和聚合反应，随着存放时间的延长，其杂质和高聚物含量增加，影响头孢曲松的质量，使人体产生过敏性反应的风险增大，最终影响头孢曲松的安全性和有效性。目前大量的研究已经证实，头孢菌素类药物过敏反应的发生并非由药物本身引起的，而是与药物中存在的高分子杂质有关。研究发现，高分子杂质的含量越低，过敏反应的发生率也就越低，反之，高分子杂质的含量越高，过敏反应发生率也就越高。在此所说的高分子杂质是指药品中比药物分子本身的相对分子质量更大的杂质，其来源通常分为外源性杂质和内源性杂质两类。外源性杂质一般来源于药物合成前期的发酵工艺，内源性杂质是指药物的自身聚合产物，这种聚合物可在生产过程或储存过程中产生。药物中的杂质多数具有潜在生物活性，可与药物相互作用，影响药物的安全性和有效性，甚至产生毒性。头孢曲松钠中除了能导致过敏反应的高分子杂质头孢曲松聚合物外，还存在其它杂质，如合成过程中残留的原料等，虽然尚未有资料表明这些杂质会给人体造成直接的伤害，但其毕竟是药品中的“污染物”，不具有治疗作用，应尽可能的将其降到最低水平，这是药物研发者的一项重要工作，符合各国对药物研发中关于杂质研究的指导原则。中国药典2010版对头孢曲松钠的杂质和聚合物有严格的限定，要求头孢曲松钠中最大单杂不得高于0.5％，总杂质不得高于2.0％，头孢曲松聚合物不得高于0.5％。现有技术得到的头孢曲松钠产品质量水平基本以满足药典标准为目标，或是只有某一项指标明显高于药典标准，未能达到多个关键质量指标均高于药典标准的水平。梅丹等人所发表的《市售注射用头孢曲松钠部分产品质量比较》一文中，对市售7个厂家生产的17批注射用头孢曲松钠产品进行了质量比较，所选指标包括澄清度、颜色、吸收值、水分、pH值、不溶性微粒、含量、降解产物或相关物质、聚合物、装量差异、有机溶剂残留量和西林瓶外壁残留等12个方面。检测结果显示，各批次产品质量指标各有优略，其中，最大单杂、总杂质、聚合物的最低值分别为0.053％、0.053％、0.15％。兰州理工大学公开的《头孢曲松钠生产工艺的优化》研究中对头孢曲松钠的生产工艺进行了优化，最后一步结晶是精制提纯单元操作，在结晶时加入了头孢曲松钠晶种，这样得到的头孢曲松钠产品主粒度大，粒度分布均匀。工艺改进后，检验结果最大杂质含量≤0.2％，总杂质含量≤0.4％，头孢曲松聚合物≤0.1％，含量92.4％。目前市售的头孢曲松钠产品中公认原研公司罗氏生产、商品名为“罗氏芬”的注射用头孢曲松钠质量最好，本专利技术技术人员对罗氏公司市售的注射用头孢曲松钠按照中国药典2010版进行了检验，其单杂为0.14％，总杂为0.23％，头孢曲松聚合物为0.28％。因此，降低头孢曲松钠中各类杂质包括聚合物的含量，获得高质量的产品，是确保头孢曲松钠临床用药安全的一项重要工作。而注射用头孢曲松钠是头孢曲松钠无菌原料药不添加任何辅料直接分装而成，所以其原料药质量水平的提升是提高制剂产品质量的关键。本专利技术人以现有头孢曲松钠粗品为原料，经过大量试验，制得了一种不同于现有技术的新晶型的头孢曲松钠化合物，并通过试验，惊喜地发现该晶体化合物纯度高，聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好。利用该晶体化合物直接分装制成的粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物，该晶体化合物不仅纯度高，聚合物含量低，稳定性好，而且其吸湿性、流动性明显优于现有技术。本专利技术的第二目的在于提供所述的头孢曲松钠晶体化合物的制备方法，该方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。本专利技术的第三目的在于提供一种头孢曲松钠无菌粉针剂，所述的无菌粉针剂含有本专利技术所提供的头孢曲松钠晶体化合物或本专利技术的制备方法制得的头孢曲松钠晶体化合物。该粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。为实现本专利技术的第一目的，本专利技术采用如下技术方案：一种抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物，其特征在于，所述的头孢曲松钠晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，该晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，为实现本专利技术的第二目的，本专利技术采用如下技术方案：一种本专利技术所述的抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)在声场作用下，边搅拌边将头孢曲松钠粗品加入到乙醇、水、乙酸乙酯的混合溶液中，升温至35-45℃，搅拌至溶解；(2)边搅拌边加入乙酸乙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物，其特征在于，所述的头孢曲松钠晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，该晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，

【技术特征摘要】
1.一种抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物，其特征在于，所述的头孢曲松钠晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，该晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，2.一种权利要求1所述的抗感染药物头孢曲松钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(1)在声场作用下，边搅拌边将头孢曲松钠粗品加入到乙醇、水、乙酸乙酯的混合溶液中，升温至35-45℃，搅拌至溶解；(2)边搅拌边加入乙酸乙酯、环己烷的混合溶液；(3)乙酸乙酯、环己烷的混合溶液加完后，在声场作用下，降温至0-2℃，养晶4-6小时，洗涤，真空干燥，得到头孢曲松钠化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述声场频率为25-30KHz、输出功率为40-60W。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓峰，李俊广，吴远芹，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37