本发明专利技术提供了一种2,3‑二氟‑6‑甲氧基苯甲酸的制备方法，包括：(1)制备二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液；(2)降温到‑75～‑65℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加3,4‑二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应50～70min；(3)向反应溶液中通入CO2气体，保持温度在‑75～‑70℃，搅拌反应20～40min；(4)向反应溶液中滴加稀盐酸，保持温度在0～10℃，调节pH至1～2，搅拌反应20～40min得粗产物；(5)粗产物经后处理得到目标产物2,3‑二氟‑6‑甲氧基苯甲酸。本发明专利技术采用3,4‑二氟苯甲醚为原料，原料简单易得，运用非亲核性的有机碱二异丙基胺基锂，制备得到2,3‑二氟‑6‑甲氧基苯甲酸，简化了生产工艺，降低了生产成本，2,3‑二氟‑6‑甲氧基苯甲酸收率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化合物制备领域，尤其是一种2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法。
技术介绍
许多药物分子中含有氟，因为氟的特殊性质引起药物设计者的兴趣。除了氢以外，氟的共价键半径最小，与氢相近，有机化合物的C-H键改变为C-F键，不致影响分子的大小，意味着不致干扰分子在酶反应中的立体效应。但C-F键的结合能比C-H键更高，因而含氟药物对氧化有更大的稳定性。苯环上的氢在体内代谢转化时可能被氧化为羟基，进一步再与葡萄糖醛酸缩合，便易排泄体外，减低了药物的半衰期。可是，以氟取代氢以后，便不易代谢氧化，从而提高了分子的脂溶性，使之易于渗透细胞膜，因而有利于药物的吸收与转运。氟有高的电负性，使分子极化，分子内的电荷分布更有利于与酶分子或药物受体结合，于是加强其生物活性。2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸是一类重要的有机化工原料及中间体，可广泛用于农药、医药、染料及树脂的合成。但因合成技术相对落后，目前报道的文献十分有限，导致供需缺口较大。因此，开发其制备新技术具有良好的经济效益和社会效益。专利号为CN105523921A的中国专利技术专利文献公开了一种2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法，该申请采用2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛、氢氧化钾、双氧水等原料合成了具有复杂结构的化合物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，该产物的产率高，且结晶效果好，纯度高，但原料2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛本身不宜合成，成本较高，影响其进行大规模工业生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法，包括：(1)在-25～-10℃、氮气保护下，将正丁基锂滴加到二异丙胺的四氢呋喃溶液中，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液；(2)降温到-75～-65℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应50～70min；(3)向反应溶液中通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，搅拌反应20～40min；(4)向反应溶液中滴加稀盐酸，保持温度在0～10℃，调节pH至1～2，搅拌反应20～40min得粗产物；(5)粗产物经后处理得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸。本专利技术巧妙的运用亲核弱的有机碱二异丙基胺基锂，利用甲氧基的强邻定位效应，在3,4-二氟苯甲醚的2-位进行攫氢反应生成锂盐，然后与亲电试剂作用生成2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸。步骤(1)中，所述正丁基锂和二异丙胺的摩尔比为1：1～1.1。步骤(1)中，所述二异丙胺在其四氢呋喃溶液中的浓度为1.0～2.0mol/L。步骤(2)中，所述3,4-二氟苯甲醚在其四氢呋喃溶液中的浓度为0.5～1.0mol/L。步骤(2)中所述3,4-二氟苯甲醚与二异丙基胺基锂的摩尔比为1：1～1.1。作为优选，步骤(2)中，降温至-70℃进行反应，反应温度过高会有杂质产生。作为优选，步骤(2)中，保温反应时间为60min，保温反应时间过短主原料反应不完全。进一步的，步骤(2)中，滴加方式可替换为向3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液中滴加二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。步骤(3)中，所述CO2气体与3,4-二氟苯甲醚的摩尔比为1.4～1.6：1。步骤(4)中，所述稀盐酸的质量分数为15％。步骤(4)中，为保证充分酸化，无2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸锂存在，所述体系的pH为1～2。步骤(5)中，所述后处理包括：将粗产物静置分层，水层用正己烷萃取后，取有机层用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，干燥浓缩，向浓缩液中加入水，用碳酸钠水溶液调节pH至10，搅拌30min后分层，水层用正己烷萃取，收集水层，用盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶，收集晶体，晶体干燥后得目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸。上述制备过程的反应路线如下：本专利技术具有以下有益效果：采用3,4-二氟苯甲醚为原料，原料简单易得，运用非亲核性的有机碱二异丙基胺基锂，制备得到2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，简化了生产工艺，降低了生产成本，2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸收率高。具体实施方式实施例1(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和463g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加1800mL正丁基锂(浓度为2.5mol/L，下同)，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。(2)加入600g3,4-二氟苯甲醚和6000mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后保温反应60min。(3)向反应溶液中以2.3L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。(4)向反应溶液中滴加2400g15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1～1.2，搅拌反应30min得粗产物。(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率80％。实施例2(1)在反应瓶中加入4000mL四氢呋喃和450g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-25℃，在氮气保护下搅拌，滴加1700mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加完毕后，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液。(2)加入580g3,4-二氟苯甲醚和6500mL四氢呋喃，制备3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，降温至-70℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加所制备的3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，控制温度不超过-70℃，滴加完毕后保温反应50min。(3)向反应溶液中以2.2L/min通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，通CO2气体1h后，搅拌反应30min。(4)向反应溶液中滴加2200g15％稀盐酸，保持温度在0～10℃，控制pH值为1.2～1.5，搅拌反应30min得粗产物。(5)静置分层，水层用2000g正己烷分批萃取后，合并有机层，在有机层中加入饱和氯化钠溶液(800g氯化钠用2400g水溶解)，搅拌分层，洗涤至中性，有机层加入600g无水硫酸镁干燥1小时，抽滤，滤液经减压浓缩得到浓缩液。浓缩液中加入1500mL水，用质量分数为20％的碳酸钠水溶液条件pH至10，搅拌30min后分层。水层用200g正己烷萃取，收集水层，用稀盐酸调节pH至2～3，在0～5℃析晶。收集晶体，于50℃烘干得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸，收率75％。实施例3(1)在反应瓶中加入5000mL四氢呋喃和500g二异丙胺，用液氮将体系冷却至-20℃，在氮气保护下搅拌，滴加2000mL正丁基锂，控制温度不超过-10℃，滴加本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2,3‑二氟‑6‑甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括：(1)在‑25～‑10℃、氮气保护下，将正丁基锂滴加到二异丙胺的四氢呋喃溶液中，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液；(2)降温到‑75～‑65℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加3,4‑二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应50～70min；(3)向反应溶液中通入CO2气体，保持温度在‑75～‑70℃，搅拌反应20～40min；(4)向反应溶液中滴加稀盐酸，保持温度在0～10℃，调节pH至1～2，搅拌反应20～40min得粗产物；(5)粗产物经后处理得到目标产物2,3‑二氟‑6‑甲氧基苯甲酸。
【技术特征摘要】
1.一种2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括：(1)在-25～-10℃、氮气保护下，将正丁基锂滴加到二异丙胺的四氢呋喃溶液中，得到二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液；(2)降温到-75～-65℃，向二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液中滴加3,4-二氟苯甲醚的四氢呋喃溶液，滴加完毕后保温反应50～70min；(3)向反应溶液中通入CO2气体，保持温度在-75～-70℃，搅拌反应20～40min；(4)向反应溶液中滴加稀盐酸，保持温度在0～10℃，调节pH至1～2，搅拌反应20～40min得粗产物；(5)粗产物经后处理得到目标产物2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸。2.根据权利要求1所述的2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述正丁基锂和二异丙胺的摩尔比为1：1～1.1。3.根据权利要求1所述的2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述3,4-二氟苯甲醚与二异丙基...
【专利技术属性】
技术研发人员：李典正，赵大文，黄光亮，
申请(专利权)人：绍兴上虞华伦化工有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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