一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法技术

本发明专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种奥拉西坦衍生物及使用该衍生物制备(S)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺的方法。该衍生物由消旋体奥拉西坦与邻苯二甲酸酐在吡啶存在下制成，然后与(S)型手性胺的拆分剂反应，得到固体，后经过酸化，萃取，然后在碱性条件下水解得到，该方法收率高、产品纯度好，并且适应于大规模工业化制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种奥拉西坦衍生物及使用该衍生物制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法。
技术介绍
奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。据WO93/06826报道奥拉西坦的两个异构体用于大脑功能改进剂的活性有差异，其中(S)-奥拉西坦比(R)-奥拉西坦的活性更强。(S)-奥拉西坦化学名为：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其化学结构如下图：光学纯的(S)-奥拉西坦的获得，可以采用外消旋体的拆分和不对称合成两种方法。专利WO2005/115978中的(S)-奥拉西坦的制备方法，其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺在碱性条件下反应得到最终产品奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱溶液中容易被破坏，这样直接影响了奥拉西坦的收率。该制备方法中，反应可以在温度为0～100℃条件下进行，但是在这样一个宽的温度范围内，反应的效率相差值很大，它尚不能给出一个产品收率最高的反应温度范围。us4797496和WO93/06826公开了制备(S)-奥拉西坦的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N-保护的甘氨酰胺反应，并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯奥拉西坦，该方法的步骤相对较少，但是由于手性3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。文献(JComputer-AidedMoleculDesign，1991，5(4):277)报道使用ChiralcelOC手性柱拆分了奥拉西坦光学对映体，流动相为正己烷-乙醇(75∶25)，出峰时间分别为39、44min，分离度为1.15，该方法耗时长且没有实现完全分离，无法达到现代快速准确定量分析的技术要求，使用的洗脱液为有机混合溶剂，溶剂量大，污染大且不易回收，成本高。外消旋体拆分获得光学纯异构体，通常采用将手性拆分试剂与外消旋体混合物中的一对对映体反应，使之转化为两种非对映体盐，然后利用这些非对映体物化性质的差异，将其分开后再还原，但目前未见外通过消旋体拆分获得光学纯(S)-奥拉西坦的报道。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种奥拉西坦衍生物，本专利技术的提供的奥拉西坦衍生物其结构式如下：本专利技术的提供的奥拉西坦衍生物，按照IUPAC命名规则命名为：2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸。本专利技术还提供了一种2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸的制备方法，其包括如下步骤：消旋体奥拉西坦与邻苯二甲酸酐在吡啶存在下反应制成。优选地，上述所述反应温度为70-90℃，反应时间为1-2小时即可，延长反应时间会引起副反应，影响单酯产率。优选地，上述所述消旋体奥拉西坦与邻苯二甲酸酐的摩尔比例为1:0.95～1.25；优选为1:1.05～1.10。本专利技术人研究发现，如果邻苯二甲酸酐的量较大，后处理相对较为麻烦。本专利技术的另一个目的是提供一种以奥拉西坦衍生物为拆分对象，高收率、并且适应于大规模工业化生产的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。本专利技术目的是通过以下技术方案实现的：一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其包括如下步骤：(1)外消旋2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸与(S)型手性胺的拆分剂反应，得到固体，即(S,S)构型的2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸铵盐衍生物；(2)(S,S)构型2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸铵盐衍生物经过酸化，萃取，有机相得到(S)-2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸，水相得到(S)型手性胺无机酸盐；(3)(S)-2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸在碱性条件下水解，萃取，收集有机相，浓缩得到(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，即(S)-奥拉西坦。其中：步骤(1)所述的(S)型手性胺拆分剂为：(S)-3-氨基-1-丁醇，(S)-1-苯乙胺，(S)-1-对甲基苯乙胺等，优选为(S)-3-氨基-1-丁醇。步骤(1)所用外消旋2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸与(S)型手性胺的拆分剂的摩尔比例为1：0.4～0.8；优选为1：0.55～0.65。步骤(1)的溶剂为四氢呋喃，甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯，其中乙酸乙酯的体积与外消旋2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸的质量比为10～15:1。步骤(1)的反应温度为30-60℃，优选为45-50℃。步骤(2)所用的酸是盐酸、硫酸、磷酸中的一种；萃取用的有机溶剂是氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种。步骤(3)所用的碱性物质是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；优选为氢氧化钾、氢氧化钠。步骤(3)所用的反应温度为40～50℃。其中步骤(1)和(2)之间还可以有如下步骤：母液经过酸化，萃取，水相得到(S)型手性胺无机酸盐，有机相得到混旋体2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸，可进一步制备(R)-奥拉西坦作对照品。本专利技术的优点在于：1.本专利技术提供了一种以奥拉西坦衍生物为原料，以手性氨为拆分剂制备(S)-奥拉西坦的方法，该方法不需要经过阳离子或阴离子树脂处理，不需要多次精制，简单处理后得到的产品ee值就高达99％以上，可以作为API直接使用。2.本专利技术拆分剂为常见的原料，且可以循环重复使用(10次以上)，使用的溶剂均可回收利用，利于环保。3.本专利技术奥拉西坦衍生物易于制备，且酸酐便宜易得，亦可回收得到邻苯二甲酸。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的
技术实现思路
和本质，通过具体实施例进一步说明本专利技术的操作过程。应该指出的是具体实施例并不是限定本专利技术范围，本领域技术人员对本专利技术所做的改动或修改而不违背本专利技术的本质，仍在本专利技术范围内。实施例1外消旋2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸的制备向反应器中加入15.7g邻苯二甲酸酐、15.8g(0.1mol)消旋奥拉西坦、8.2g吡啶，混合物于77℃搅拌反应1.5小时，冷却至室温，以10％的盐酸酸化至pH至1.0，乙酸乙酯萃取，有机相依次用稀盐酸、纯水、饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩得白色固体30g，收率98％(以奥拉西坦计)；元素分析：C,55.03；H,4.62；N,9.14；O,31.38。HRMS(C14H14N2O6)：计算306.2708,实测306.2736。实施例2外消旋2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸的制备向反应器中加入158本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥拉西坦衍生物，其特征在于其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种奥拉西坦衍生物，其特征在于其结构式如下：2.如权利要求1所述的奥拉西坦衍生物，其特征在于其制备方法包括如下步骤：消旋体奥拉西坦与邻苯二甲酸酐在吡啶存在下制成，反应温度为70～90℃，反应时间为1～2小时。3.如权利要求2所述的奥拉西坦衍生物，其特征在于所述消旋体奥拉西坦与邻苯二甲酸酐的摩尔比例为1：0.95～1.25；优选为1：1.05～1.10。4.一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将如权利要求1-3的奥拉西坦衍生物(外消旋2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸)与(S)型手性胺的拆分剂反应，得到固体；(2)(S,S)构型2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸铵盐衍生物经过酸化，萃取，有机相得到(S)-2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸，水相得到(S)型手性胺无机酸盐；(3)(S)-2-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷基-3-基)氧)羰基)苯甲酸在碱性条件下水解，萃取，收集有机相，浓缩得到(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，即(S)-奥拉西坦。5.如权利要求4所述的(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的(S)型手性胺拆分剂为：(S)-3-氨基-1-丁醇，(S)-1-苯乙胺，(S)-1-对甲基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：李中军，韩波，牛华英，刘凡磊，
申请(专利权)人：山东默得森生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37