一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、组合物及应用技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢前体或前药，或含其的药物组合物及其应用。本发明专利技术的含氮稠杂环化合物具有较佳的抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术具体的涉及一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、组合物及应用。
技术介绍
周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。细胞周期调节蛋白在细胞增殖调控中发挥重要作用，在肿瘤细胞中，G1期周期素和CDK失常是最频繁的，可能有多种机制参与这些变化。这些变化常常通过肿瘤基因的活化和肿瘤抑制基因的沉默引起肿瘤发生。恶性细胞通过遗传和渐生机制影响细胞周期调控蛋白的表达，引起周期素的过表达和CDK抑制剂表达的丢失，随之而来的是CDK活性的失控。细胞周期检测点(cellcyclecheckpoint)是指控制细胞增殖周期中的限速位点，在DNA复制和有丝分裂前，负责确定DNA合成的完整性、监控DNA复制、DNA损伤修复和阻断细胞进入有丝分裂期，精确调节细胞周期的进行，以防止增殖周期中发生错误。细胞应答DNA损伤，使细胞周期检测点被激活，导致细胞周期阻断，以修复损伤的DNA，或者通过细胞凋亡或终止生长的方式诱导细胞死亡。细胞周期阻断经常发生在G1/S或G2/M交界处，细胞周期检测点调控分子也是抗肿瘤药物的新靶点。早期细胞周期调节剂如CDK抑制剂，Auro抑制剂等普遍因为特异性不高而导致毒副作用很大，近年来，选择性CDK抑制剂等相继报导并进入临床实验。因此，寻找和发现高效、低毒的特异性细胞周期调节剂是抗肿瘤药物研究的一个热门领域。
技术实现思路
本专利技术是为了克服现有技术中已有的细胞周期调节剂由于特异性不高、选择性差等原因而显示出较大的临床副作用的缺陷，或者虽然选择性高但是活性不好的缺陷，而提供了一种含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐以及它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢前体或前药、其制备方法、含其的药物组合物及应用。本专利技术的含氮稠杂环化合物具有较佳的抗肿瘤活性。本专利技术提供了一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢前体或前药；其中，R1为氢、卤素(优选氯)、C1～C6烷基(优选甲基)、C1～C6烷氧基(优选甲氧基)或C3～C6环烷基(优选环丙基)；R2为氢、卤素(优选溴)、C1～C6烷基、羟基取代的C1～C6烷基(优选CH3-CH(OH)-)、C1～C6烷基氧-羰基-(优选乙氧基-羰基)、羧基、氰基、醛基(优选甲醛基)、C1～C6酰基(优选乙酰基)、或取代或未取代的C3～C12杂芳基；所述的中的R5和R6独立地为氢、C1～C6烷基(优选甲基)或C1～C6烷氧基(优选甲氧基)，或者，所述的R5和R6的原子连接成环，与中的N原子组成一元氮杂C2～C6环烷基(优选一元氮杂环丙基)；所述的取代或未取代的C3～C12杂芳基中的杂原子为O、N和S中的一种或多种(优选N)；所述的杂原子的个数为1～4个(优选2个)；所述的取代的C3～C12杂芳基中的取代为被卤素(优选F)、C1～C6烷氧基(优选甲氧基)、三氟甲基、羟基和C1～C6烷基(优选甲基)中的一种或多种所取代；R3为氢或C1～C6烷基(优选甲基)；R4为取代或未取代的C1～C6烷基(优选取代或未取代的甲基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丙基或取代或未取代的仲丁基)、取代或未取代的取代或未取代的C3～C6环烷基(优选取代或未取代的C4、C5或C6环烷基)、C1～C6烷基氧-羰基-(优选乙氧基-羰基-)、取代或未取代的C3～C12芳基(优选苯基)、取代或未取代的C3～C12杂芳基或取代或未取代的C2～C6杂环烷基；所述的h、i和j各自独立的为1-5中任一整数(所述的h优选2或3，所述的i优选1或2，所述的j优选2或3)；所述的取代或未取代的C3～C12杂芳基中的杂原子为O、N和S中的一种或多种(优选N)，所述的取代或未取代的C3～C12杂芳基中的杂原子的个数为1～4个(优选1个)；所述的取代或未取代的C2～C6杂环烷基中的杂原子为O、N和S中的一种或多种(优选N或O)，所述的取代或未取代的C2～C6杂环烷基中的杂原子的个数为1～4个(优选1个)；所述的取代为被卤素(优选F)、C1～C6烷氧基(优选甲氧基)、三氟甲基、羟基和C1～C6烷基(优选甲基)中的一种或多种所取代；Ar为W-L1-L2-Y-；其中：Y选自取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C3～C12杂芳基或取代或未取代的“C3～C6杂环烯基并C3～C12芳基”或取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳基”；所述的取代或未取代的“C3～C6杂环烯基并C3～C12芳基”和取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳基”中的杂环烯基中的杂原子各自独立的为N、O或S中的一种或多种(各自独立的优选N)，杂原子的个数各自独立的为1～4(各自独立的优选1)；所述的取代或未取代的“C3～C6杂环烯基并C3～C12芳基”和取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳基”中的杂环烯基中的烯基的个数各自独立的为1；所述的取代或未取代的C3～C12杂芳基和取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳基”中的杂芳基中的杂原子各自独立的为O、N和S中的一种或多种(各自独立的优选N)，杂原子的个数各自独立的为1～4(各自独立的优选1)；所述的取代为被卤素(优选氟)或C1～C6烷基(优选甲基)所取代；L2选自-(CH2)r-、-O-、-S-、-C(＝O)-或取代或未取代的氨基，r为0～5之间的任意整数(优选0或1)；所述的取代为被C1～C3烷基所取代；L1选自-(CH2)n-、取代或未取代的C3～C12环烷基(优选取代或未取代的环己基)、取代或未取代的C3～C12杂环烷基；n为0～5之间的任意整数(优选0或1)；所述的取代为被C1～C6烷基(优选甲基)或卤素所取代；所述的取代或未取代的C3～C12杂环烷基中的杂原子为O、N和S中的一种或多种(优选N)，杂原子的个数为1～4中任一整数(优选1或2)；W为氢、卤素(优选溴)、羟基、醛基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C6烷基(优选取代或未取代的甲基，或者，取代或未取代的乙基)或取代或未取代的C1～C6酰基；所述的中的X2为O、S或所述的中的s为1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢前体或前药；其中，R1为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C3～C6环烷基；R2为氢、卤素、C1～C6烷基、羟基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷基氧‑羰基‑、羧基、氰基、醛基、C1～C6酰基、或取代或未取代的C3～C12杂芳基；所述的中的R5和R6独立地为氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，或者，所述的R5和R6的原子连接成环，与中的N原子组成一元氮杂C2～C6环烷基；所述的取代或未取代的C3～C12杂芳基中的杂原子为O、N和S中的一种或多种；所述的杂原子的个数为1～4个；所述的取代的C3～C12杂芳基中的取代为被卤素、C1～C6烷氧基、三氟甲基、羟基和C1～C6烷基中的一种或多种所取代；R3为氢或C1～C6烷基；R4为取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的取代或未取代的C3～C6环烷基、C1～C6烷基氧‑羰基‑、取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C3～C12杂芳基或取代或未取代的C2～C6杂环烷基；所述的h、i和j各自独立的为1‑5中任一整数；所述的取代或未取代的C3～C12杂芳基中的杂原子为O、N和S中的一种或多种，所述的取代或未取代的C3～C12杂芳基中的杂原子的个数为1～4个；所述的取代或未取代的C2～C6杂环烷基中的杂原子为O、N和S中的一种或多种，所述的取代或未取代的C2～C6杂环烷基中的杂原子的个数为1～4个；所述的取代为被卤素、C1～C6烷氧基、三氟甲基、羟基和C1～C6烷基中的一种或多种所取代；Ar为W‑L1‑L2‑Y‑；其中：Y选自取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C3～C12杂芳基或取代或未取代的“C3～C6杂环烯基并C3～C12芳基”或取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳基”；所述的取代或未取代的“C3～C6杂环烯基并C3～C12芳基”和取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳基”中的杂环烯基中的杂原子各自独立的为N、O或S中的一种或多种，杂原子的个数各自独立的为1～4；所述的取代或未取代的“C3～C6杂环烯基并C3～C12芳基”和取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳基”中的杂环烯基中的烯基的个数各自独立的为1；所述的取代或未取代的C3～C12杂芳基和取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳基”中的杂芳基中的杂原子各自独立的为O、N和S中的一种或多种，杂原子的个数各自独立的为1～4；所述的取代为被卤素或C1～C6烷基所取代；L2选自‑(CH2)r‑、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)‑或取代或未取代的氨基，r为0～5之间的任意整数；所述的取代为被C1～C3烷基所取代；L1选自‑(CH2)n‑、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C3～C12杂环烷基；n为0～5之间的任意整数；所述的取代为被C1～C6烷基或卤素所取代；所述的取代或未取代的C3～C12杂环烷基中的杂原子为O、N和S中的一种或多种，杂原子的个数为1～4中任一整数；W为氢、卤素、羟基、醛基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1～C6烷基或取代或未取代的C1～C6酰基；所述的中的X2为O、S或所述的中的s为1～5中的任一整数，所述的中的t为0～5中的任一整数，所述的中的m为0～5中的任一整数，所述的中的X1为N、O、‑C(＝O)‑NH‑或所述的取代的氨基指氮上仅一个氢被取代或氮上两个氢被取代，当取代的氨基指氮上两个氢被取代时，两个取代基为相同或不同；所述的取代为被C1～C6烷基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C3～C6环烷基、卤素、羟基、氨基、羟基取代的C1～C6烷基、2‑12个碳原子的N,N‑二烷基氨基、2‑12个碳原子的N,N‑二烷基氨基‑烷基‑、2‑12个碳原子的烷氧基取代的烷基‑、C3～C6环烷基和C2～C6杂环烷基中的一种或多种所取代；所述的C2～C6杂环烷基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1～4中的任一整数。...

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐，或者
它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢前体或前
药；
其中，R1为氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C3～C6环烷基；
R2为氢、卤素、C1～C6烷基、羟基取代的C1～C6烷基、C1～C6烷基氧-羰
基-、羧基、氰基、醛基、C1～C6酰基、或取代或未取代的C3～C12杂
芳基；所述的中的R5和R6独立地为氢、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，
或者，所述的R5和R6的原子连接成环，与中的N原子组成一元氮杂
C2～C6环烷基；所述的取代或未取代的C3～C12杂芳基中的杂原子为O、N
和S中的一种或多种；所述的杂原子的个数为1～4个；所述的取代的C3～
C12杂芳基中的取代为被卤素、C1～C6烷氧基、三氟甲基、羟基和C1～C6烷基
中的一种或多种所取代；
R3为氢或C1～C6烷基；
R4为取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的取
代或未取代的C3～C6环烷基、C1～C6烷基氧-羰基-、取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C3～C12杂芳基或取代或未取代的C2～C6杂环烷基；
所述的h、i和j各自独立的为1-5中任一整数；所述的取代或未取代的C3～

\tC12杂芳基中的杂原子为O、N和S中的一种或多种，所述的取代或未取代
的C3～C12杂芳基中的杂原子的个数为1～4个；所述的取代或未取代的C2～C6杂环烷基中的杂原子为O、N和S中的一种或多种，所述的取代或未取代的
C2～C6杂环烷基中的杂原子的个数为1～4个；所述的取代为被卤素、C1～C6烷氧基、三氟甲基、羟基和C1～C6烷基中的一种或多种所取代；
Ar为W-L1-L2-Y-；
其中：
Y选自取代或未取代的C3～C12芳基、取代或未取代的C3～C12杂芳基
或取代或未取代的“C3～C6杂环烯基并C3～C12芳基”或取代或未取代的
“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳基”；所述的取代或未取代的“C3～C6杂环烯基并C3～C12芳基”和取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～
C12杂芳基”中的杂环烯基中的杂原子各自独立的为N、O或S中的一种或
多种，杂原子的个数各自独立的为1～4；所述的取代或未取代的“C3～C6杂
环烯基并C3～C12芳基”和取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳基”中的杂环烯基中的烯基的个数各自独立的为1；所述的取代或未取
代的C3～C12杂芳基和取代或未取代的“C3～C6杂环杂环烯基并C3～C12杂芳
基”中的杂芳基中的杂原子各自独立的为O、N和S中的一种或多种，杂原
子的个数各自独立的为1～4；所述的取代为被卤素或C1～C6烷基所取代；
L2选自-(CH2)r-、-O-、-S-、-C(＝O)-或取代或未取代的氨基，r为0～5之
间的任意整数；所述的取代为被C1～C3烷基所取代；
L1选自-(CH2)n-、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C3～C12杂环烷基；n为0～5之间的任意整数；所述的取代为被C1～C6烷基或卤素所
取代；所述的取代或未取代的C3～C12杂环烷基中的杂原子为O、N和S中的
一种或多种，杂原子的个数为1～4中任一整数；
W为氢、卤素、羟基、醛基、取代或未取

\t代的氨基、取代或未取代的C1～C6烷基或取代或未取代的C1～C6酰基；所述
的中的X2为O、S或所述的中的s为1～5中
的任一整数，所述的中的t为0～5中的任一整数，所述的
中的m为0～5中的任一整数，所述的中的
X1为N、O、-C(＝O)-NH-或所述的取代的氨基指氮上仅一个氢被
取代或氮上两个氢被取代，当取代的氨基指氮上两个氢被取代时，两个取代
基为相同或不同；所述的取代为被C1～C6烷基、C1～C6烷基磺酰基、C1～
C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C3～C6环烷基、卤素、羟基、氨基、羟基取代的
C1～C6烷基、2-12个碳原子的N,N-二烷基氨基、2-12个碳原子的N,N-二烷
基氨基-烷基-、2-12个碳原子的烷氧基取代的烷基-、C3～C6环烷基和C2～
C6杂环烷基中的一种或多种所取代；所述的C2～C6杂环烷基中的杂原子为N、
O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1～4中的任一整数。
2.如权利要求1所述的如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可
接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、
代谢前体或前药，其特征在于：
当所述的R1为卤素时，所述的卤素为氯；当所述的R1为C1～C6烷基时，
所述的C1～C6烷基为甲基；当所述的R1为C1～C6烷氧基时，所述的C1～C6烷氧基为甲氧基；当所述的R1为C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基为
环丙基；
和/或，当所述的R2为卤素时，所述的卤素为溴；当所述的R2为羟基取
代的C1～C6烷基时，所述的羟基取代的C1～C6烷基为CH3-CH(OH)-；当所述
的R2为C1～C6烷基氧-羰基-时，所述的C1～C6烷基氧-羰基-为乙氧基-羰基；

\t当所述的R2为醛基时，所述的醛基为甲醛基；当所述的R2为C1～C6酰基时，
所述的C1～C6酰基为乙酰基；当所述的R2为时，且所述的中
的R5和R6独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基；当所述的R2为时，且所述的中的R5和R6独立地为C1～C6烷氧基时，所述
的C1～C6烷氧基为甲氧基；当所述的R2为时，且所述的R5和R6的原
子连接成环，与中的N原子组成一元氮杂C2～C6环烷基时，所述的
一元氮杂C2～C6环烷基为一元氮杂环丙基；当所述的R2为取代或未取代的
C3～C12杂芳基时，所述的取代或未取代的C3～C12杂芳基中的杂原子为N，
和/或，所述的杂原子的个数为2个；
和/或，当所述的R3为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基；
和/或，当所述的R4为取代或未取代的C1～C...

【专利技术属性】
技术研发人员：万惠新，许志勇，石辰，李春丽，许振民，夏广新，马珂，李玉峰，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31