本发明专利技术关于一种新型5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法及其应用。选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为2-氨基嘧啶，采用溶剂挥发法和液相辅助研磨法制备得到的5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长轴角α＝97.517～97.817°，β＝90.751～91.051°，γ＝105.444～105.744°。两种方法制备的5-氟尿嘧啶-2-氨基嘧啶粉末拥有很高的纯度及结晶度。采用本发明专利技术制备出来的新型共晶结构能够有效地修饰药物的活性成分，与2-氨基嘧啶通过非共价键形成共晶后，不会再与水或其他外界干扰形成其他键，因而可以达到使药物更加稳定的效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物共晶，特别是涉及一种以2-氨基嘧啶为前驱体的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法和应用，属于药物共晶
技术介绍
1978年，荣获诺贝尔化学奖的法国科学家J.M.Lehn首次提出了“超分子化学”的概念。超分子化学是研究两个或两个以上由分子间作用力聚集在一起而形成的更为复杂、组织有序的具有特定结构和功能的体系的科学。超分子化学以分子间非共价键的弱相互作用结合而成的多分子体系为研究对象，是化学学科研究领域的一个重要扩展，使化学由专门研究共价键和由此形成的多原子聚集体拓展到研究共价键与非共价弱相互作用(包括静电作用、氢键、疏水缔合、芳环堆积作用、范德华力、短程排斥力等)共存时的复杂体系。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。超分子化学和超分子自组装与晶体工程学存在着固有的联系，超分子化学的发展，也必将为晶体工程学注入新的活力。大部分药物分子或离子都包含外部分子识别位置，同时含有能够形成氢键或方向性的非共价键的能力。而晶体工程学提供的这种定向的设计和合成为改善药物性质提供了契机。因此，晶体工程学在药学领域的应用成为必然。以晶体形式存在的药物活性成份(activepharmaceuticalingredients,API)，传统上一直局限于盐、多晶形和溶剂化物(包括水合物)。从知识产权和生物利用度上来说，API本身有很高的利用价值，其中结构和组成成分是最重要的组成部分。英国剑桥结构数据库(CSD)是关于分子设计和材料设计的物质结构微观信息的主要来源。药物共晶的严格定义是API与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物(co-crystalformers,CCFs)，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键作用下结合而成的晶体，其中API与共晶形成物的纯态在室温下均为固体。溶剂挥发法，溶剂热法，升华法，熔化法，泥浆法，研磨法等多种方法都适用于药物共晶的制备。药物共晶的合成与制备等同于超分子的合成模式，也就是晶体调用自我现有的分子组装，而不必打破或形成非共价键的一种新型结构。这些新颖的药物共晶可以很大的改善药物在溶解度，分散率，稳定性和生物药效率等方面的性质。总之，药物共晶将有利于提供范围广泛的新型固相，它们具有不同于现有基于固态形式的药物分子的性质，包括熔点，溶解度，溶解速率，化学稳定性，热力学稳定性和生物利用率等方面的性质。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型结构的5-氟尿嘧啶药物共晶及其制备方法，并进行了单晶结构分析、红外、粉末XRD等相关表征及水溶液中溶解度和油/水分配系数的测定。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为2-氨基嘧啶。5-氟尿嘧啶作为本专利技术的药物API，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，英文名为5-Fluorouracil，分子式为C4H3FN2O2，其结构式如式a所示。由于5-氟尿嘧啶是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药并在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位。5-氟尿嘧啶对RNA的合成也有一定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料药为白色或类白色的结晶或结晶性粉末。2-氨基嘧啶作为本专利技术的药物前驱体之一，英文名为pyrimidin-2-amine，分子式为C4H5N3，其结构式如d所示。它的外观为米色或淡黄色结晶，用于医药中间体，还可用来当做实验室制备凝胶的原材料。本专利技术得到5-氟尿嘧啶-2-氨基嘧啶药物共晶的晶体结构简单概括如下：三个5-氟尿嘧啶分子和一个2-氨基嘧啶分子通过N-H···N/O氢键结合在一起形成5-氟尿嘧啶药物共晶的晶体学不对称单元。2-氨基嘧啶中氨基上的两个H原子通过N-H···O氢键与邻近的两个5-氟尿嘧啶中六元环上C＝O基团相连，5-氟尿嘧啶分子中的NH基团分别与相邻5-氟尿嘧啶分子中六元环上C＝O基团通过N-H···O氢键相连，与相邻2-氨基嘧啶分子中嘧啶环上的N通过N-H···N氢键相连，氢键的作用构筑了共晶化合物的二维片层结构，在层与层之间，5-氟尿嘧啶分子中的O6与相邻层中2-氨基嘧啶的六元环之间存在着孤对电子···π堆积作用，O6到六元环质心间的距离为孤对电子···π堆积作用使得该化合物的二维层状结构拓展为三维超分子网络。其中，2-氨基嘧啶中氨基上的H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子六元环上C＝O基团的O原子作为氢键受体形成氢键；5-氟尿嘧啶分子中六元环上NH基团的H原子作为氢键给体与5-氟尿嘧啶分子六元环上C＝O基团的O原子作为氢键受体形成氢键；5-氟尿嘧啶分子中六元环上NH基团的H原子作为氢键给体与2-氨基嘧啶分子中六元环上N原子作为氢键受体形成氢键。5-氟尿嘧啶药物共晶为三斜晶系，其轴长轴角α＝97.517～97.817°，β＝90.751～91.051°，γ＝105.444～105.744°。XRD谱特征峰值出现在16.21°～16.61°，17.25°～17.65°，19.05°～19.45°，19.89°～20.29°，25.47°～25.87°，26.52°～26.92°，27.15°～27.55°，28.32°～28.72°，34.94°～35.34°。其共晶红外谱图在3476～3456和3362～3342cm-1处的吸收峰可指认为N-H的振动吸收，3082～3062cm-1附近的吸收峰为共晶的O-H产生的，说明化合物形成了氢键。1691～1671cm-1处强的吸收峰为C＝O的振动吸收峰，1475～1455cm-1处为芳香骨架振动吸收峰，1261～1241cm-1处的吸收峰可指认为C-F的振动吸收。5-氟尿嘧啶药物共晶热重曲线(空气氛围测试条件)5-氟尿嘧啶共晶在109℃～131℃开始失重，在175℃处失重21％，到175℃～306℃失重21％～97％，然后在306℃～600℃完全分解。5-氟尿嘧啶药物共晶的溶解度和油/水分配系数的测定结果表明：在室温的水溶液中，共晶化合物在180min时，溶解趋于平衡，达到饱和状态，此时的溶解度为0.01303mol/L(6.32g/L)，略低于5-氟尿嘧啶的溶解度(10.00g/L)，其油/水分配系数为0.0089。本专利技术的5-氟尿嘧啶-2-氨基嘧啶药物共晶的制备方法是溶剂室温挥发法和研磨法，具体实验过程如下：方法1：溶剂挥发法...
【技术保护点】
一种5‑氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，选用5‑氟尿嘧啶原料药作为药物API，选用的药物前驱体为2‑氨基嘧啶。
【技术特征摘要】
1.一种5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，选用5-氟尿嘧啶原料药作为药物API，
选用的药物前驱体为2-氨基嘧啶。
2.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，5-氟尿嘧啶药物共晶
为三斜晶系，其轴长轴角α＝97.517～97.817°，β＝90.751～91.051°，γ＝105.444～105.744°。
3.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，5-氟尿嘧啶药物共晶
的XRD谱特征峰值出现在16.21°～16.61°，17.25°～17.65°，19.05°～19.45°，19.89°～
20.29°，25.47°～25.87°，26.52°～26.92°，27.15°～27.55°，28.32°～28.72°，34.94°～
35.34°。
4.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，5-氟尿嘧啶药物共晶
的热稳定性介于5-氟尿嘧啶和2-氨基嘧啶之间。
5.如权利要求1所述的5-氟尿嘧啶药物共晶，其特征在于，在室温的水溶液中，
5-氟尿嘧啶药物共晶化合物在180min时，溶解趋于平衡，达到饱和状态，此时的溶
解度为0.01303mol/L，其油/水分配系数为0.0089。
6.如权利要求1-5中任一项所述的5-氟尿嘧啶药物共晶的制备方法，其特征在于，
采用下述两种方法中的任一种：
方法1：溶剂挥发法
(1)将5-氟尿嘧啶原料药与2-氨基嘧啶按摩尔比2:1～3:1分别置于不同...
【专利技术属性】
技术研发人员：张竹艳，于楠，韩思莹，张良栓，李海波，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23
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