酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物，其中A、Y、Z、R3至R6、R20至R22和R50具有权利要求书中所述的含义，所述式I化合物为有价值的药物活性化合物。具体地，它们为内皮分化基因受体2(Edg-2,EDG2)抑制剂且可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞和心力衰竭，而内皮分化基因受体2通过溶血磷脂酸(LPA)来活化且也称为LPA1受体。本发明专利技术还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是中国申请号为200980126188.1、专利技术名称为“酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途”且申请日为2009年4月22日的专利申请(PCT申请号为PCT/EP2009/002917)的分案申请。本专利技术涉及式I化合物：其中A、Y、Z、R3至R6、R20至R22和R50具有以下所示的含义，所述式I化合物为有价值的药物活性化合物。具体地，它们为内皮分化基因受体2(endothelialdifferentiationgenereceptor,Edg-2,EDG2)抑制剂且可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞和心力衰竭，而内皮分化基因受体2通过溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid,LPA)来活化且也称为LPA1受体。本专利技术还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途及包含它们的药物组合物。LPA为一组内源性溶血磷脂衍生物(包括例如1-油酰基-sn-甘油3-磷酸酯)。LPA活化内皮分化基因受体家族中的G蛋白质偶联受体(GPCR)，其属于溶血磷脂受体。LPA信号传导对多种不同细胞类型具有多种多效生物响应，所述响应干扰以下过程如细胞增殖、细胞生长、细胞肥大、再分化、细胞退缩、细胞收缩、细胞迁移、细胞存活或炎症。Edg受体家族，最初被鉴定为孤独GPCR家族，目前包含8个不同成员，这些成员最近根据它们各自的配体而称为LPA受体或S1P受体(鞘氨醇-1-磷酸受体)。根据InternationalUnionofBasicandClinicalPharmacology(IUPHAR)的命名法，LPA受体Edg-2、Edg-4和Edg-7目前也称为LPA1、LPA2和LPA3受体(参见I.Ishii等人,Annu.Rev.Biochem.73(2004),321-354)。LPA大部分在细胞外隔室中经由不同途径主要通过癌细胞运动因子自分泌运动因子(autotaxin)来产生，而癌细胞运动因子自分泌运动因子最近被发现与溶血磷脂酶D相同。LPA也可通过涉及磷脂酶水解(PLA1和PLA2)的其它途径或涉及其它机理(如从头磷脂合成)的其它途径来产生。尽管LPA与其它磷脂相反在水中是高度溶解的，但在血浆中其通过不同结合蛋白如白蛋白和凝溶胶蛋白来运输，所述结合蛋白对LPA显示出高亲和力且LPA可从所述结合蛋白中释放。在病理生理条件下，LPA的水平可升高至不希望的量，由此增加由LPA介导的信号传导且导致有害的过程如异常细胞增殖。阻断LPA信号传导，例如通过Edg-2抑制剂，这可阻止上述过程。例如在血小板活化和血液凝固过程中和在炎症位点观察到LPA的释放是增加的(T.Sano等人,J.Biol.Chem.277(2002),21197-21206)。人急性心肌梗塞(AMI)后，人LPA血清水平显著提高至约6倍较高浓度，且认为LPA参与与AMI相关的心血管系统病理生理过程(X.Chen等人,Scand.J.Clin.Lab.Invest.63(2003),497-503)。LPA及其受体Edg-2在心肌梗塞后的病理生理过程如心脏重塑中和在心脏肥大和心力衰竭的预防中的重要性在其它研究中得以证实(J.Chen等人,J.Cell.Biochem.103(2008),1718-1731)。显示在低密度脂蛋白(LDL)颗粒的轻度氧化中产生LPA且在人动脉粥样硬化斑块的脂质核芯中聚集(W.Siess等人,Proc.Natl.Acad.Sci.96(1999),6931-6936)。而且，LPA被鉴定为导致血小板活化的moxLDL(轻度氧化的低密度脂蛋白)中的重要生物活性组成，且显示来自人动脉粥样硬化斑块的LPA、moxLDL或脂质核芯提取物对血小板活化的作用可被Edg-2/Edg-7受体抑制剂二辛酰基甘油焦磷酸酯DGPP(8:0)废除，这表明由LPA介导的Edg受体信号传导在血小板聚集中的成因作用和上述LPA受体抑制剂在治疗心血管疾病中的有效性(E.Rother等人,Circulation108(2003),741-747)。其它研究结果强调了LPA在心血管疾病如动脉粥样硬化、左心室重塑和心力衰竭的引发和进展中的有害作用。LPA导致对百日咳毒素敏感的由NFκB(核因子κB)介导的内皮细胞促炎响应，包括上调趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和白细胞介素-8(IL8)(A.Palmetshofer等人,Thromb.Haemost.82(1999),1532-1537)和暴露内皮细胞粘附分子如内皮细胞选择素或细胞间粘附分子-1(ICAM-1)(H.Lee等人,Am.J.Physiol.287(2004),C1657-C1666)。涉及Edg-2受体的直接证据得自最近的研究，所述研究证明LPA在血管平滑肌细胞和内皮细胞中诱导氧化应激，所述氧化应激通过DGPP(8:0)或THG1603即特异性Edg-2受体拮抗剂所致的药理学抑制作用来减弱(U.Kaneyuki等人,VascularPharmacology46(2007),286-292和S.Brault等人,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.292(2007),R1174-R1183)。在血管平滑肌细胞中，LPA导致对百日咳毒素敏感的Ca2+由内部贮存的释放、42kDa促分裂原活化蛋白激酶(p42MAPK)的活化和细胞的增殖(S.Seewald等人,Atherosclerosis130(1997),121-131)。显示LPA的血管内注射诱导新内膜的体内形成(K.Yoshida等人,Circulation108(2003),1746-1752)。在分离的成人心肌细胞上，LPA导致细胞的肥大和已知与肥大响应相关的不同激酶的活化(Y.-J.Xu等人,BiochemicalPharmacology59(2000),1163-1171)。对新生肌细胞的研究证实了LPA在诱导肥大中的作用且显示了rho激酶依赖性途径的相关性(R.Hilal-Dandan等人,J.Mol.Cell.Cardiol.36(2004),481-493)。rho激酶的相关性强调了Edg-2受体的参与，而Edg-2受体与Edg-7受体相反与Gα12/13蛋白偶联。LPA还削弱人心室和心房心肌样品的收缩力且减少分离的成年大鼠心室肌细胞的由异丙肾上腺素诱导的缩短分数。后一作用在与百日咳毒素一起预培养后得以恢复，这表明由GPCR介导的途径和由Gαi/0介导的途径的相关性(B.Cremers等人,J.Mol.Cell.Cardiol.35(2003),71-80)。还发现LPA导致基质产本文档来自技高网...

【技术保护点】
呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物：其中环A为3元至7元环烷烃环、苯环或5元或6元单环芳族杂环，所述5元或6元单环芳族杂环包含1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R0)、O和S，其中所述环烷烃环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1‑C4)‑烷基，且所述苯环和杂环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R1、HO‑、R1‑O‑、R1‑C(O)‑O‑、R1‑S(O)2‑O‑、R1‑S(O)m‑、H2N‑、R1‑NH‑、R1‑N(R1)‑、R1‑C(O)‑NH‑、R1‑C(O)‑N(R71)‑、R1‑S(O)2‑NH‑、R1‑S(O)2‑N(R71)‑、R1‑C(O)‑、HO‑C(O)‑、R1‑O‑C(O)‑、H2N‑C(O)‑、R1‑NH‑C(O)‑、R1‑N(R1)‑C(O)‑、H2N‑S(O)2‑、R1‑NH‑S(O)2‑、R1‑N(R1)‑S(O)2‑、NC‑、O2N‑、苯基和Het；Y选自N(R10)、S、O、C(R12)＝C(R13)、N＝C(R14)和C(R15)＝N；Z选自N和C(R16)；R0选自氢和R2；R1、R2、R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57和R58，独立于各其它基团R1、R2、R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57和R58，选自(C1‑C6)‑烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C2‑C6)‑炔基、(C3‑C7)‑环烷基和(C3‑C7)‑环烷基‑(C1‑C4)‑烷基‑，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R70取代；R3和R5彼此独立选自氢、(C1‑C4)‑烷基、苯基‑(C1‑C4)‑烷基‑、苯基和羟基；R4和R6彼此独立选自氢和(C1‑C4)‑烷基；R10选自氢和R11；R12、R13、R14、R15和R16彼此独立选自氢、卤素、(C1‑C4)‑烷基、HO‑(C1‑C4)‑烷基‑、(C1‑C4)‑烷基‑O‑、(C1‑C4)‑烷基‑S(O)m‑、H2N‑、(C1‑C4)‑烷基‑NH‑、(C1‑C4)‑烷基‑N((C1‑C4)‑烷基)‑、(C1‑C4)‑烷基‑C(O)‑、NC‑和O2N‑；R20选自氢和(C1‑C4)‑烷基；基团R21和R22之一为式II基团：R24‑R23‑  II且基团R21和R22中的另一个选自氢、卤素、R30、HO‑、R30‑O‑、R30‑C(O)‑O‑、R30‑S(O)2‑O‑、R30‑S(O)m‑、H2N‑、R30‑NH‑、R30‑N(R30)‑、R30‑C(O)‑NH‑、R30‑C(O)‑N(R71)‑、R30‑S(O)2‑NH‑、R30‑S(O)2‑N(R71)‑、R30‑C(O)‑、HO‑C(O)‑、R30‑O‑C(O)‑、H2N‑C(O)‑、R30‑NH‑C(O)‑、R30‑N(R30)‑C(O)‑、H2N‑S(O)2‑、R30‑NH‑S(O)2‑、R30‑N(R30)‑S(O)2‑、NC‑、O2N‑和Het1；R23为直接键或由1至5个链成员构成的链，所述链成员中的0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R25)、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，但两个杂链成员可存在于相邻的位置，只要它们中的一个选自S(O)和S(O)2且另一个选自N(R25)、O和S，且其它链成员为相同或不同的基团C(R26)(R26)，其中两个相邻的基团C(R26)(R26)可通过双键或叁键彼此连接；R24选自氢、R31、HO‑、R31‑O‑、R31‑C(O)‑O‑、R31‑S(O)m‑、H2N‑、R31‑NH‑、R31‑N(R31)‑、R31‑C(O)‑NH‑、R31‑C(O)‑N(R71)‑、R31‑S(O)2‑NH‑、R31‑S(O)2‑N(R71)‑、R31‑C(O)‑、HO‑C(O)‑、R31‑O‑C(O)‑、H2N‑C(O)‑、R31‑NH‑C(O)‑、R31‑N(R31)‑C(O)‑、H2N‑S(O)2‑、R31‑NH‑S(O)2‑、R31‑N(R31)‑S(O)2‑、NC‑和3元至10元单环、二环或三环，所述3元至10元单环、二环或三环为饱和或不饱和的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R32)、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R33、HO‑、R33‑O‑、R33‑C(O)‑O‑、R33‑S(O)2‑O‑、R33‑S(O)m‑、H2N‑、R33‑NH‑、R33‑N(R33)‑、R33‑C(O)‑NH‑、R33‑C(O)‑N(R71)‑、R33‑S(O)2‑NH‑、R33‑S(O)2‑N(R71)‑、H2...

【技术特征摘要】
2008.05.05 EP 08290427.7;2008.11.24 US 61/117,3361.呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生
理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物：
其中
环A为3元至7元环烷烃环、苯环或5元或6元单环芳族杂环，所述5元或6元单环芳族杂环
包含1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R0)、O和S，其中所述环烷烃环任选被
一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，且所述苯环和杂环任
选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R1、HO-、R1-O-、R1-C(O)-O-、
R1-S(O)2-O-、R1-S(O)m-、H2N-、R1-NH-、R1-N(R1)-、R1-C(O)-NH-、R1-C(O)-N(R71)-、R1-S(O)2-
NH-、R1-S(O)2-N(R71)-、R1-C(O)-、HO-C(O)-、R1-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R1-NH-C(O)-、R1-N
(R1)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R1-NH-S(O)2-、R1-N(R1)-S(O)2-、NC-、O2N-、苯基和Het；
Y选自N(R10)、S、O、C(R12)＝C(R13)、N＝C(R14)和C(R15)＝N；
Z选自N和C(R16)；
R0选自氢和R2；
R1、R2、R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57和R58，独立于各其它基团R1、R2、R11、R30、R33、R35、R54、
R55、R57和R58，选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环
烷基-(C1-C4)-烷基-，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R70取代；
R3和R5彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-、苯基和羟基；
R4和R6彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
R10选自氢和R11；
R12、R13、R14、R15和R16彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-
烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、(C1-C4)-烷基-N((C1-C4)-烷基)-、
(C1-C4)-烷基-C(O)-、NC-和O2N-；
R20选自氢和(C1-C4)-烷基；
基团R21和R22之一为式II基团：
R24-R23-II
且基团R21和R22中的另一个选自氢、卤素、R30、HO-、R30-O-、R30-C(O)-O-、R30-S(O)2-O-、
R30-S(O)m-、H2N-、R30-NH-、R30-N(R30)-、R30-C(O)-NH-、R30-C(O)-N(R71)-、R30-S(O)2-NH-、R30-
S(O)2-N(R71)-、R30-C(O)-、HO-C(O)-、R30-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R30-NH-C(O)-、R30-N(R30)-C
(O)-、H2N-S(O)2-、R30-NH-S(O)2-、R30-N(R30)-S(O)2-、NC-、O2N-和Het1；
R23为直接键或由1至5个链成员构成的链，所述链成员中的0、1或2个链成员为相同或不
同的选自N(R25)、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，但两个杂链成员可存在于相邻的位置，只要
它们中的一个选自S(O)和S(O)2且另一个选自N(R25)、O和S，且其它链成员为相同或不同的
基团C(R26)(R26)，其中两个相邻的基团C(R26)(R26)可通过双键或叁键彼此连接；
R24选自氢、R31、HO-、R31-O-、R31-C(O)-O-、R31-S(O)m-、H2N-、R31-NH-、R31-N(R31)-、R31-C
(O)-NH-、R31-C(O)-N(R71)-、R31-S(O)2-NH-、R31-S(O)2-N(R71)-、R31-C(O)-、HO-C(O)-、R31-O-
C(O)-、H2N-C(O)-、R31-NH-C(O)-、R31-N(R31)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R31-NH-S(O)2-、R31-N(R31)-
S(O)2-、NC-和3元至10元单环、二环或三环，所述3元至10元单环、二环或三环为饱和或不饱
和的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R32)、O、S、S(O)和S(O)2，所
述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R33、HO-、
R33-O-、R33-C(O)-O-、R33-S(O)2-O-、R33-S(O)m-、H2N-、R33-NH-、R33-N(R33)-、R33-C(O)-NH-、
R33-C(O)-N(R71)-、R33-S(O)2-NH-、R33-S(O)2-N(R71)-、H2N-S(O)2-NH-、R33-NH-S(O)2-NH-、
R33-N(R33)-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R71)-、R33-NH-S(O)2-N(R71)-、R33-N(R33)-S(O)2-N
(R71)-、R33-C(O)-、HO-C(O)-、R33-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R33-NH-C(O)-、R33-N(R33)-C(O)-、H2N-
S(O)2-、R33-NH-S(O)2-、R33-N(R33)-S(O)2-、NC-、O2N-、氧代、苯基和Het；
条件是存在于两个基团R23和R24中的C、N、O和S原子的总数为至少5个；
R25选自氢和(C1-C4)-烷基；
R26，独立于各其它基团R26，选自氢、氟、(C1-C4)-烷基和HO-，或与同一碳原子连接的两
个基团R26一起为氧代，或两个基团R26与所包含的链成员一起或一个基团R25和一个基团R26与所包含的链成员一起形成3元至7元单环，其为饱和的且包含0、1或2个相同或不同的选自
以下的杂环成员：N、N(R34)、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同
或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
R31选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基，其都任选被一个或多个相同或不
同的取代基R70取代；
R32和R34彼此独立选自氢、R35、R35-S(O)2-、R35-C(O)-、R35-O-C(O)-、苯基和Het；
R50选自R51-O-和R52-N(R53)-；
R51选自氢和R54；
R52选自氢、R55、NC-和R56-S(O)2-；
R53选自氢和R57；
R56选自R58和苯基；
R60，独立于各其它基团R60，选自氢和(C1-C4)-烷基；
R70选自HO-、R71-O-、R71-C(O)-O-、R71-S(O)m-、H2N-、R71-NH-、R71-N(R71)-、R71-C(O)-NH-、
R71-C(O)-N(R71)-、R71-S(O)2-NH-、R71-S(O)2-N(R71)-、HO-C(O)-、R71-O-C(O)-、H2N-C(O)-、
R71-NH-C(O)-、R71-N(R17)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R71-NH-S(O)2-、R71-N(R71)-S(O)2-、NC-、氧代、
苯基和Het2；
R71，独立于各其它基团R71，选自(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-环烷基和(C3-C4)-环烷基-(C1-
C2)-烷基-；
Het，独立于各其它基团Het，为4元至7元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自
以下的杂环成员：N、N(R60)、O、S、S(O)和S(O)2，所述环为饱和或不饱和的且任选被一个或多
个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和R70；
Het1为4元至7元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N
(R60)、O、S、S(O)和S(O)2，所述环为饱和的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取
代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
Het2为5元或6元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N
(R60)、O和S，所述环为芳族的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤
素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
m，独立于各其它数值m，为选自0、1和2的整数；
苯基，独立于各其它基团苯基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取
代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，除非另有说明；
环烷基，独立于各其它基团环烷基，且独立于环烷基上的任意其它取代基，任选被一个
或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
烷基、烯基和炔基，独立于各其它基团烷基、烯基和炔基，且独立于烷基、烯基和炔基上
的任意其它取代基，任选被一个或多个氟取代基取代；
条件是式I化合物不为2-[(6,2’,4’-三氯联苯-3-羰基)氨基]茚满-2-羧酸、2-[6-氯-
[1,1’,4’,1”]三联苯-3-羰基)氨基]茚满-2-羧酸、2-(4-氯-3-苯基乙炔基-苯甲酰基氨
基)-茚满-2-羧酸、5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酰基氨
基]-茚满-2-羧酸或5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酰基氨
基]-茚满-2-羧酸乙酯。
2.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的
式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其
中
R3和R5彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-和苯基。
3.权利要求1和2中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的
任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上
可接受的溶剂化物，其中
环A为环己烷环、苯环、吡啶环、哒嗪环或噻吩环，其中所述环己烷环任选被一个或多个
相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，且所述苯环、吡啶环、哒嗪环和噻
吩环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取...

【专利技术属性】
技术研发人员：马赛厄斯·谢弗，约瑟夫·珀纳斯托弗，迪特尔·卡德赖特，哈特穆特·斯特罗贝尔，沃恩加德·切科蒂斯基，L·C·陈，阿莱纳·萨法罗瓦，阿莱克桑德拉·韦科塞尔，马塞尔·帕特克，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：法国;FR