沃替西汀中间体杂质及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了沃替西汀杂质，即沃替西汀杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6；上述六种杂质均为首次发现的新化合物，此外，还公开了其制备方法。本发明专利技术提供的沃替西汀相关杂质作为沃替西汀中间体、原料药及其复方制剂质量研究的对照品的用途，为沃替西汀的质量研究夯实了基础。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，涉及沃替西汀相关杂质及其制备工艺。
技术介绍
重度抑郁症(MDD)是一种精神疾病，其特点为情绪变化、体重变化、不思饮食、失眠或者嗜睡(睡眠过度)、坐立不安、疲劳感增加、内疚或卑微感增强、思维缓慢或注意力不集中，严重影响人的工作和生活。抑郁症的发作常伴随人的一生，给个人及家庭造成了极大的痛苦。全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公DecisionResources日前发布报告预测：新兴抗抑郁药沃替西汀在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将成为重磅抗抑郁药物。目前研究数据表明，沃替西汀疗效确切，副作用较小，沃替西汀有望成为抗抑郁症药物中最成功的新药。根据原研专利CN1561336报道的沃替西汀合成路线：沃替西汀杂质产生情况如下：杂质序号杂质1杂质2杂质3化学结构杂质序号杂质4杂质5杂质6化学结构上述六种杂质，无相关报道，是新物质，且可用于沃替西汀相关产品质量研究。通过定向合成目标杂质，建立目标杂质的检测方法，对沃替西汀中间体、原料药及其制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术人首次研发了六种新物质：沃替西汀杂质1、杂质2、杂质3和杂质4、杂质5、杂质6及其制备方法，为沃替西汀原料药的质量进行有效控制夯实了基础。本专利技术的目的是提供沃替西汀的杂质化合物。本专利技术的另一个目的是提供上述杂质化合物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供了上述杂质化合物的用途。具体地说，在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了六种沃替西汀杂质，即杂质1、杂质2、杂质3和杂质4、杂质5、杂质6，其化学结构式如下所示:第二方面，本专利技术提供了沃替西汀六种杂质的制备方法；其中，杂质1、杂质3、杂质5的制备方法，包括如下步骤：a）杂质1的制备将1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-3,5-二氧代哌嗪，加入质子类有机溶剂中，滴入无机碱的水溶液，40~50℃水解反应，反应完成，得到杂质1；b）杂质3的制备杂质1与乙硼烷进行还原反应，乙醇淬灭，得到杂质3；c)杂质5的制备杂质3与无机酸进行脱除BOC保护基反应，得到杂质5；在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供了沃替西汀杂质——杂质1、杂质3、杂质5的制备方法，包括如下步骤：a）杂质1的制备将1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-3,5-二氧代哌嗪，加入质子类有机溶剂中，滴入无机碱的水溶液，40~50℃反应，反应完成后，经减压蒸干、醚类有机溶剂打浆得到杂质1；b）杂质3的制备将杂质1溶于非质子有机溶剂中，缓慢加入乙硼烷，反应完成后，乙醇淬灭，减压蒸干，乙酸乙酯/2N盐酸萃取，减压蒸干有机层，质子类有机溶剂重结晶得到杂质3；c)杂质5的制备将杂质3加入质子类有机溶剂中，加入的无机酸，反应完成后，减压蒸干溶剂，质子类溶剂重结晶得到杂质5。在本专利技术提供的、优选的沃替西汀杂质——杂质1、杂质3、杂质5的制备方法中，其中，步骤a)，其中，质子类有机溶剂为乙醇，无机碱为氢氧化钠，氢氧化钠摩尔用量为1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-3,5-二氧代哌嗪摩尔用量的1.2~1.3eq，打浆所用醚类溶剂为异丙醚。在本专利技术提供的、优选的沃替西汀杂质——杂质1、杂质3、杂质5的制备方法中，其中，步骤b)，溶解杂质1的醚类溶剂为四氢呋喃，乙硼烷摩尔用量为杂质1摩尔用量的3.0~3.1eq，重结晶所用的质子类溶剂为甲醇。在本专利技术提供的、优选的沃替西汀杂质——杂质1、杂质3、杂质5的制备方法中，其中，步骤c)，其中，溶解杂质3的质子类溶剂为异丙醇，无机酸为氢溴酸，氢溴酸摩尔用量为杂质3摩尔用量的1.5~1.6eq，重结晶所用的质子类溶剂为异丙醇。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了沃替西汀杂质2、杂质4、杂质6的制备方法，包括如下步骤：i）将N-Boc-亚氨基二乙酸（SM3）与3-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺发生缩合反应，得到杂质2；ii).杂质2与乙硼烷进行还原反应，得到杂质4；iii)杂质4与无机酸进行脱除BOC保护基反应，得到杂质6；在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供了沃替西汀杂质2、杂质4、杂质6的制备方法，包括：i）将N-Boc-亚氨基二乙酸（SM3）投入到卤代烷烃类溶剂中，加入缩合剂，室温反应30~40min；将3-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺（中间体B）溶于二氯甲烷后滴入。反应完全后，减压蒸干，乙酸乙酯/2N盐酸萃取，减压蒸干有机层，过硅胶柱纯化，得到杂质2；ii).将杂质2溶于醚类溶剂中，缓慢加入乙硼烷，反应完全后，加入乙醇淬灭反应，减压蒸干，乙酸乙酯、2N盐酸萃取，减压蒸干，质子类溶剂重结晶得到杂质4；iii)将杂质4加入质子类溶剂中，加入的氢溴酸，30~40℃反应，反应完成后，减压蒸干，质子类溶剂重结晶得到杂质6。在本专利技术提供的、优选的沃替西汀杂质——杂质2、杂质4、杂质6的制备方法中，步骤i)，其中,卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷，N-Boc-亚氨基二乙酸用量为3-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺的1.0~1.1eq；缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC），用量为3-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺的2.5~2.6eq。在本专利技术提供的、优选的沃替西汀杂质——杂质2、杂质4、杂质6的制备方法中，步骤ii)，其中,醚类溶剂为四氢呋喃，乙硼烷用量为3.0~3.1eq，质子类溶剂为甲醇。在本专利技术提供的、优选的沃替西汀杂质——杂质2、杂质4、杂质6的制备方法中，步骤iii)，其中,溶解杂质3的质子类溶剂为乙醇，无机酸为氢溴酸，摩尔用量为杂质3摩尔用量的1.5~1.6eq，重结晶所用的质子类溶剂为乙醇。第三方面，本专利技术提供了沃替西汀杂质1、杂质2、杂质3和杂质4、杂质5、杂质6作为沃替西汀中间体、原料药或其单一活成制剂或者复方制剂的对照品的用途。本专利技术的有益结果在于：首次提供了沃替西汀杂质1、杂质2、杂质3和杂质4、杂质5、杂质6制备的方法；首次合成了新物质：沃替西汀杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6，所得化合物可用于沃替西汀中间体、原料药及其复方制剂的质量研究。附图说明图1.1表示的是沃替西汀杂质1的氢谱。图1.2表示的是沃替西汀杂质1的质谱。图2.1表示的是沃替西汀杂质2的氢谱。图2.2表示的是沃替西汀杂质2的质谱。图3.1表示的是沃替西汀杂质3的氢谱。图3.2表示的是沃替西汀杂质3的质谱。图4.1表示的是沃替西汀杂质4的氢谱。图4.2表示的是沃替西汀杂质4的质谱。图5.1表示的是沃替西汀杂质5的氢谱。图5.2表示的是沃替西汀杂质5的质谱。图6.1表示的是沃替西汀杂质6的氢谱。图6.2表示的是沃替西汀杂质6的质谱。具体实施方式下面通过本专利技术实施例进行具体描述本专利技术的实施方案。本专利技术实施例所得杂质核磁氢谱分析及质谱分析条件如下:核磁分析：仪器：Agilent600DD2(600MHz)高分辨核磁共振仪测试条件：溶剂CDCl3；温度30℃。质谱分析：仪器：WatersAcquitySQDetectorSouremode:ESIPolarity+CalibrationDynamic1Capillary(kV)2.50Cone(V)30.00Extractor(V)0.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种沃替西汀杂质1，其结构如下：。

【技术特征摘要】
1.一种沃替西汀杂质1，其结构如下：。2.一种沃替西汀杂质2，其结构如下：。3.一种沃替西汀杂质3，其结构如下：。4.一种沃替西汀杂质4，其结构如下：。5.一种沃替西汀杂质5，其结构如下：。6.一种沃替西汀杂质6，其结构如下：。7.权利要求1所述沃替西汀杂质1、或权利要求3所述沃替西汀杂质3、或权利要求5沃替西汀杂质5的制备方法：包括如下步骤：a）杂质1的制备将1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-3,5-二氧代哌嗪，加入质子类有机溶剂中，滴入无机碱的水溶液，40~50℃水解反应，反应完成，得到杂质1；b）杂质3的制备杂质1与乙硼烷进行还原反应，乙醇淬灭，得到杂质3；c)杂质5的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓祥林，王飞，余大俊，谢侨，廖兴婷，
申请(专利权)人：重庆植恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50