一种米非司酮的B晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种米非司酮的B晶型及其制备方法，该晶型为正庚烷溶剂合物。本发明专利技术提供的米非司酮晶型B在高温、高湿、光照条件下稳定。本发明专利技术的制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，涉及一种米非司酮的B晶型及其制备方法。
技术介绍
米非司酮(mifepristone)，化学名为11-β[4-(N,N-二甲氨基)-1-苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮，是1980年由Teusch等首次合成的一种受体水平的抗孕激素，1986年引进我国。米非司酮为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在甲醇或二氯甲烷中易溶，在乙醇或乙酸乙酯中溶解，在水中几乎不溶。其分子式为C29H35NO2，分子量为429.61。对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等，不同的晶型在药效、生物利用度和用药的安全性上存在差异。有的情况下，同质异晶体中某一晶型甚至是有毒的。由于多晶型具有不同的晶格能，因此需要通过混炼或压片程序让具有较高能量的晶型恢复至最稳定的形式。此外，存储条件(如温度和湿度)、研磨条件或药物的赋形剂也会影响亚稳定状态的晶体的稳定性。因此，对于药物而言，鉴定原料药的多晶型特征以及阐述其理化性质是非常重要的。此外，加强对多晶型药物的研究，有助于确认新药化合物的生物活性，有助于提高药物的稳定性和产品质量的均一性，同时有助于提高药物的生物利用度，降低不良反应，增进临床治疗效果，还有助于选择和设计药物的给药途径以及确定药物制剂的工艺参数，从而全方位的提高药品生产质量。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供米非司酮新晶型。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供了一种米非司酮晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在8.331±0.2°、10.949±0.2°、11.154±0.2°、12.114±0.2°、13.251±0.2°、14.143±0.2°、15.084±0.2°、17.616±0.2°、19.225±0.2°、19.759±0.2°、20.379±0.2°处有特征衍射峰。进一步，米非司酮晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在5.260±0.2°、16.770±0.2°、17.031±0.2°、21.511±0.2°、22.519±0.2°、23.334±0.2°、24.046±0.2°、24.468±0.2°、26.303±0.2°、27.114±0.2°处有衍射峰。进一步，米非司酮晶型B的DSC图谱在91.1±5℃、100.8±5℃、182.9±5℃、194.8±5℃处存在吸热峰。进一步，米非司酮晶型B为正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为本专利技术提供了一种米非司酮晶型B的制备方法，将米非司酮溶解于正溶剂中，再与反溶剂混合，搅拌析出晶体，所述正溶剂中米非司酮的浓度为50mg/ml～500mg/ml。优选的，正溶剂中米非司酮的浓度为400mg/ml。进一步，所述正溶剂为二氧六环。进一步，所述反溶剂为正庚烷。进一步，所述正溶剂与反溶剂的比为1:0～1:10。优选的，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:8。本专利技术提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上面所述的米非司酮晶型B以及药学上可接受的载体。进一步，药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、乳化剂、悬浮剂、稳定剂、防腐剂、生理食盐等。作为缓冲剂，能够使用磷酸盐、甘氨酸，山梨酸，山梨酸钟，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质例如硫酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂等。作为乳化剂，能够使用阿拉伯树胶、海藻酸钠、西黄芪胶等。作为悬浮剂，能够使用单硬脂酸甘油、单硬脂酸铝、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、月桂基硫酸钠等。作为稳定剂，能够使用丙二醇、二亚乙基亚硫酸盐、抗坏血酸等。作为防腐剂，能够使用叠氮化钠、苯扎氯铵、对羟苯甲酸、氯丁醇等。本专利技术的药物组合物还可以包括离子交换剂如矾土，硬脂酸铝，卵磷脂，半乳化药物递送系统(SEDDS)例如dα一生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐，在药物剂型中使用的表面活性剂例如吐温或其它类似聚合递送基质，血清蛋白例如人血清白蛋白，也可以使用环糊精例如α-环糊精、β-环糊精、和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物例如是羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精、或其它增溶衍生物来促进本专利技术化合物的递送。本专利技术的药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂、填充剂、凝结剂与调和剂，如含水乳糖或无水乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、硅酸、微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、淀粉甘醇酸钠及其衍生物等。本专利技术的药物组合物还包含界面活性剂、乳化剂、扩散剂、消泡剂等。任何药学上或医学上可接受的界面活性剂、乳化剂、扩散剂、消泡剂等皆可被使用。本专利技术的药物组合物还包括药学上可接受的涂层材料包括(但不限于)，快速分解涂层材料、染色剂、肠溶性聚合物、增塑剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、染料、色素、其他崩散剂。常见快速分解涂层材料包括OPADRY；肠溶性聚合物包括甲基内烯酸聚合物、磷羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、羟甲乙基纤维素、乙酰磷苯二甲酸纤维素；增塑剂包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇等。本专利技术所述药物组合物可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、阴道给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。本专利技术药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在某些情况下，药用酸、碱或缓冲剂可用来调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其给药剂型的稳定性。本文所用术语非胃肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞠内、损伤部位内、和颅内注射或输注技术。只要能达到目标组织，本专利技术所述药物组合物可以通过任何途径给予受体。本专利技术药物组合物可以以任何口服剂型的形式口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散剂和溶液。对于口服片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当口服施用水悬浮液和/或乳液时，可将活性组分悬浮或溶解在油相中，并与乳化剂和/或悬浮剂合并。如果需要的话，可加入一些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂包微囊。例如，通过在聚合物、蜡等中将颗粒物质包衣或包埋，也可制备所述制剂已延长或维持释放。本专利技术所述的药物组合物也可以脂质体输送系统形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可有多种磷脂形成，如胆甾醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。本专利技术药物组合物可以局部给药的药物组合物，可以配制成软膏、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。本专利技术的药物组合物可用于妇产科疾病的治疗，包括治疗妊娠相关疾病、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、紧急避孕和长期避孕、失调性子宫出血以及其他妇科恶性肿瘤。在本专利技术中，图本文档来自技高网...

【技术保护点】
米非司酮晶型B，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在约8.331±0.2°、10.949±0.2°、11.154±0.2°、12.114±0.2°、13.251±0.2°、14.143±0.2°、15.084±0.2°、17.616±0.2°、19.225±0.2°、19.759±0.2°、20.379±0.2°处有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.米非司酮晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约8.331±0.2°、10.949±0.2°、11.154±0.2°、12.114±0.2°、13.251±0.2°、14.143±0.2°、15.084±0.2°、17.616±0.2°、19.225±0.2°、19.759±0.2°、20.379±0.2°处有特征衍射峰。2.根据权利要求1所述的米非司酮晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在约5.260±0.2°、16.770±0.2°、17.031±0.2°、21.511±0.2°、22.519±0.2°、23.334±0.2°、24.046±0.2°、24.468±0.2°、26.303±0.2°、27.114±0.2°处有衍射峰。3.根据权利要求1或2所述的米非司酮晶型B，其特征在于，所述米非司酮晶型B的DSC图谱在91.1±5℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：宁丽峰，王慧萍，徐娟，郭颖志，吕凌，
申请(专利权)人：国家卫生计生委科学技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11