吡啶并吲哚并咪唑酮丁酰-Thr-Phe-氨基葡萄糖,其制备,活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酰-Thr-Phe-氨基葡萄糖，公开了它的制备方法，公开了它的抗肿瘤作用和抗炎作用，因而本发明专利技术公开了它在制备抗肿瘤药物和抗炎药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酰-Thr-Phe-氨基葡萄糖，涉及它的制备方法，涉及它的抗肿瘤作用和抗炎作用，因而本专利技术涉及它在制备抗肿瘤药物和抗炎药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。技术背景肿瘤是局部组织的细胞异常增生而形成的新生物。所有的恶性肿瘤总称为癌症。恶性肿瘤严重威胁着人类健康。在临床肿瘤的手术治疗、放疗和化疗中，化疗应用最广泛，专利技术疗效好和毒副作用低的抗肿瘤新药一直是药物研究的热点。在抗肿瘤新药研究中，专利技术人曾公开下面结构的化合物(式中AA为氨基酸残基)按1μmol/kg剂量腹腔单次给药，每天一次，连续给药7天具有抗肿瘤作用。专利技术人并不满意这种疗效。经过5年研究，专利技术人发现上面构中的AA-OBzl用Thrt-Phe-氨基葡萄糖代替，不仅可以增强抗肿瘤活性，而且可以获得额外的抗炎活性。根据这些研究结果，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酰-Thr-Phe-氨基葡萄糖。本专利技术的第二个内容是提供[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酰-Thr-Phe-氨基葡萄糖的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将L-色氨酸在硫酸的催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合得到2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(2)冰浴下向2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸与N，N-二甲基甲酰胺，DMF，的溶液中加入二碳酸二叔丁酯，Boc2O，N-甲基吗啉催化得到N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(3)在二环己基碳二亚胺，DCC，和N-羟基苯并三唑，HOBt，存在下N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸在无水THF(四氢呋喃)中与L-Leu-OMe缩合为N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-OMe；(4)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-OMe脱去Boc生成2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-OMe；(5)三乙胺催化下2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-OMe在甲醇和丙酮溶液中避光反应得到2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰甲酯；(6)在甲醇溶液中2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰甲酯在2NNaOH溶液中水解生成2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酸；(7)在DCC和HOBt存在下2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酸在无水DMF中与Thr-OBzl缩合为2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Thr-OBzl；(8)在在Pd/C催化下2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Thr-OBzl氢解为2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Thr；(9)在DCC和HOBt存在下，Boc-Phe在无水DMF中与氨基葡萄糖缩合为Boc-Phe-氨基葡萄糖；(10)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Phe-氨基葡萄糖脱去Boc生成Phe-氨基葡萄糖；(11)在DCC和HOBt存在下2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Thr在无水DMF中与Phe-氨基葡萄糖缩合为2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Thr-Phe-氨基葡萄糖。本专利技术的第三个内容是评价2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Thr-Phe-氨基葡萄糖抑制S180肿瘤小鼠肿瘤生长的作用。本专利技术的第四个内容是评价2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Thr-Phe-氨基葡萄糖对ICR小鼠炎症的抑制作用。附图说明图1[(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚并(2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基)]-2-甲基丁酰-Thr-Phe-氨基葡萄糖的合成路线.i)稀硫酸，40％甲醛；ii)Boc2O，DMF，三乙胺；iii)DCC，HOBt，NMM，无水THF；iv)4N氯化氢，甲醇，丙酮，三乙胺；v)2NNaOH；vi)Pd/C，氢气。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)将2500mL蒸馏水置于2500mL反应瓶中，缓慢加入1.3mL浓硫酸，搅拌2min，再向得到的稀硫酸中加入32.6g(159mmol)L-色氨酸，超声至完全溶解，再加入65mL40％甲醛溶液，室温搅拌7hTLC(CH2Cl2∶CH3OH，5∶1)监测终止反应。向反应液中缓慢滴加浓氨水，调pH至6，静置半小时，过滤，滤饼分别用蒸馏水，丙酮洗涤3次，收集滤饼转移至表面皿中晾干，最后得到31.5g(91％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)215[M-H]-。实施例2制备N-Boc-(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)将41.9g(193.9mmol)(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸加到300mLDMF中，冰浴搅拌下向悬浮液中加50.8g(233mmol)(Boc)2O，然后滴加三乙胺调反应液pH至10，室温反应48h，每8h水泵抽气1次，TLC(CH2Cl2∶CH3OH，5∶1)显示原料点消失，终止反应。减压浓缩，残留物用300mL乙酸乙酯溶解，用5％KHSO4溶液洗3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12h，过滤，滤液减压浓缩。残留物加入少量CH2Cl2超声为悬浮液后过滤，收集滤饼。滤液浓缩后重复上述步骤，直至溶液内无悬浮物终止。收集滤饼得33.94g(55％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)315[M-H]-。实施例3制备N-Boc-(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸甲酯(3)冰浴下将31.35g(99.7mmol)N-Boc-(S)-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸溶解于250mL无水THF并加13.39g(99.7mmol)HOBt，然后加24.51g(119.6mmol)DCC与150mL无水THF的溶液，反应30min；再加19.87g(99.7mmol)L-亮氨酸甲酯，用NMM调反应液pH至9，室温反应24h。TLC(石油醚本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的2，3，4，9‑四氢‑1H‑吡啶并吲哚并‑2，2‑二甲基‑咪唑‑4‑酮‑3‑基‑2‑甲基丁酰‑Thr‑Phe‑氨基葡萄糖

【技术特征摘要】
1.下式的2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-Thr-Phe-氨基葡萄糖2.权利要求1的2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰-T-Phe-氨基葡萄糖的制备方法，该方法包括：(1)将L-色氨酸在硫酸的催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合得到2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(2)冰浴下向2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸与N，N-二甲基甲酰胺，DMF，的溶液中加入二碳酸二叔丁酯，Boc2O，N-甲基吗啉催化得到N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；(3)在二环己基碳二亚胺，DCC，和N-羟基苯并三唑，HOBt，存在下N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸在无水THF(四氢呋喃)中与L-Leu-OMe缩合为N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-OMe；(4)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中N-Boc-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-OMe脱去Boc生成2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-OMe；(5)三乙胺催化下2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Leu-OMe在甲醇和丙酮溶液中避光反应得到2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰甲酯；(6)在甲醇溶液中2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并吲哚并-2，2-二甲基-咪唑-4-酮-3-基-2-甲基丁酰甲酯在2NNaOH溶液中水解生成2，3，4，9-四氢-1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，李泽，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11