褐藻胶寡糖及其衍生物在治疗疼痛中的应用制造技术

本发明专利技术涉及褐藻胶寡糖及其衍生物及其在治疗疼痛方面的应用。本发明专利技术所述褐藻胶寡糖及其衍生物特别是β-D-甘露糖醛酸通过1，4糖苷键连接形成的甘露糖醛酸寡糖或还原端1位为羧基的甘露糖醛酸寡糖及其衍生物、或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及褐藻胶寡糖及其衍生物及其在治疗疼痛方面的应用。
技术介绍
疼痛(pain)是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。急性疼痛往往是其他疾病的一个症状，而慢性疼痛本身就是一种疾病。目前，全世界约有30％的人患有慢性疼痛，我国至少有1亿以上疼痛患者。偏头痛是临床上常见的头痛类型之一。以反复发作性的头痛为特点，发作间歇期正常。偏头痛的确切发病原因尚不清楚，临床以发作时的对症治疗和预防性治疗为主，还没有理想的治疗药物。褐藻胶是褐藻细胞壁的主要组成成分，是由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古罗糖醛酸通过1，4-糖苷键连接形成的线性阴离子多糖。褐藻胶是一种高分子化合物，分子量较大，一般在几万至几百万道尔顿之间。褐藻胶来源丰富，并已广泛应用于食品、化工和医药业等。褐藻胶具有抗凝血、抗病毒、抗菌、提高免疫力、抗肿瘤和抗炎等多种生物活性。但由于褐藻胶分子量较大，使其在药物应用方面受到一定的限制。因此通过各种降解方法制备的褐藻胶寡糖，包括甘露糖醛酸寡糖、古罗糖醛酸寡糖、甘古糖醛酸寡糖及其衍生物，在糖化学、糖生物学、糖工程以及糖类药物等研究领域具有重要的研究价值。可以使用很多方法降解褐藻胶得到褐藻胶寡糖，包括酶解法、化学降解法和物理降解法。
技术实现思路
本专利技术提供一种褐藻胶寡糖及其衍生物在治疗疼痛中的用途。本专利技术所述褐藻胶寡糖是褐藻胶水解降解产物。优选地，本专利技术所述褐藻胶寡糖是分子量在300-4500Da范围内的褐藻胶寡糖及其衍生物或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受盐。本专利技术所述褐藻胶寡糖及其衍生物或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受盐是选自β-D-甘露糖醛酸通过1，4糖苷键连接形成的甘露糖醛酸寡糖或还原端1位为羧基的甘露糖醛酸寡糖及其衍生物、或其药学上可接受的盐。优选地，本专利技术还涉及式(I)或式(II)的褐藻胶寡糖及其衍生物或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受盐。本专利技术还提供在氧化剂存在下制备的还原端1位为羧基的式(II)的褐藻胶寡糖及其衍生物或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受盐。本专利技术提供所述各种褐藻胶寡糖及其衍生物或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受盐用于制备治疗疼痛的药物中的用途。本专利技术还涉及用于治疗疼痛的本专利技术所述褐藻胶寡糖及其衍生物或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受盐。本专利技术还涉及一种治疗疼痛的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本专利技术所述的褐藻胶寡糖及其衍生物或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受盐。本专利技术在一个方面涉及下列结构式(I)表示的褐藻胶寡糖及其衍生物、或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受的盐，式(I)中，n表示0-20的一个或多个整数，例如n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20的一个或多个整数。本专利技术中还涉及由下列结构式(II)表示的褐藻胶寡糖及其衍生物、或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受的盐，式(II)中，n表示0-20的一个或多个整数，例如n是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20的一个或多个整数。上述式(I)和(II)中，优选n＝0-10，更优选n＝2-8，最优选n＝4。n＝0-10的褐藻胶寡糖(优选n＝2-8，最优选n＝4)的生物效果较佳的原因尚不清楚，可能是它们较易被机体细胞识别和接受。在一些实施方式中，n还可以是选自所述0-20范围内的一个或多个整数。本专利技术所述的例如式(I)和(II)褐藻胶寡糖可以采用专利号为ZL200580009396.5中的方法制备及进行结构鉴定。在本专利技术的一个较佳实施方式中，结构式(I)所示的褐藻胶寡糖的制备方法是：将含有多聚甘露糖醛酸钠盐(它是褐藻胶的一种成分并在商业上可获得，或者例如参照中国专利ZL200580009396.5进行制备)的溶液(优选水溶液)置于高压釜中，于pH2-6、温度100-120℃的条件下反应2-6小时。然后从高压釜中将反应后的溶液取出，并中和(例如使用NaOH溶液)该反应后的溶液至中性。在搅拌的情况下，将所述中性溶液缓慢加入到乙醇(例如，工业乙醇、95％乙醇或无水乙醇)中，进行醇沉。然后，过滤分离醇沉所得固体物质(例如抽滤)，优选在过滤时用乙醇(优选无水乙醇)洗涤过滤所得固体物质。将分离得到的固体物质(通常为白色)进行干燥，即为式(I)所示褐藻胶寡糖粗品混合物。优选地，可将该褐藻胶寡糖粗品混合物进一步配成溶液(优选水溶液)，然后向该溶液中加入95％乙醇，再次进行醇沉。过滤分离再次醇沉所得沉淀物并任选地用无水乙醇洗涤。分离该沉淀物并干燥，得到固体物质。将该固体物质配成溶液(优选水溶液)，用滤膜(例如3μm孔径的滤膜)过滤该溶液并收集所得滤液。将该滤液在分子排阻色谱(Bio-Gel-P6或Bio-Gel-P10凝胶柱，例如1.6×180cm或其他尺寸)上进行洗脱分离，作为流动相的洗脱液可以是NH4HCO3等等。使用多个容器从该色谱依次收集洗脱液，并用硫酸-咔唑法检测各容器洗脱液中的糖含量。硫酸-咔唑法检测法是使用硫酸-咔唑显色，用常规紫外光谱仪检测，结果以光密度值(OD值)表示，不同的光密度值表示糖含量不同。出于方便的目的，可将不同分子量褐藻胶寡糖依次称为组分1、2、3......等等。根据该检测结果分别收集含有不同分子量褐藻胶寡糖组分的洗脱液。将含有不同分子量褐藻胶寡糖组分(例如组分1、2、3......等等)的洗脱液各自分别浓缩、除盐、并冷冻干燥，从而得到具有不同分子量的式(I)所示褐藻胶寡糖。所述具有不同分子量褐藻胶寡糖对应于式(I)所示褐藻胶寡糖中n具有不同的值。当目标产物是褐藻胶寡糖混合物时，可以通过将含有不同褐藻胶寡糖组分的洗脱液分别干燥后混合、或将含有不同褐藻胶寡糖组分的洗脱液合并后干燥，从而得到目标混合物。结构式(II)所示的褐藻胶寡糖的制备方法是：将上述未经分子排阻色谱分离的式(I)所示褐藻胶寡糖粗品混合物或者分离后的具有不同n值的式(I)所示褐藻胶寡糖与氧化剂在加热条件下反应，从而得到式(II)所示的褐藻胶寡糖。在一个具体实施方式中，所述氧化剂是氢氧化铜(例如通过向氢氧化钠溶液中加入硫酸铜溶液并立即混匀而得到的)。将新鲜氧化剂加入到上述未经分子排阻色谱分离的式(I)所示褐藻胶寡糖粗品混合物或者分离后的具有不同n值的式(I)所示褐藻胶寡糖制成的溶液(例如水溶液)中加热反应，直至不再有砖红色沉淀产生。将该反应体系进行离心处理以去除沉淀从而得到上清液。出于检验氧化反应是否彻底的目的，可取少许上清液再次加入所述氧化剂，检查是否还有砖红色沉淀产生。若还有砖红色沉淀产生，则将上述离心所得全部上清液与另外部分的所述氧化剂继续进行反应，直至检验时不再有砖红色沉淀产生为止。将最后得到的反应体系离心分离获得上清液。向所得上清液中加入乙醇(例如，工业乙醇、95％乙醇或无水乙醇)进行醇沉。过滤分离醇沉所得固体物质，并用无水乙醇洗涤该固体物质。干燥所得固体物质。根据与上述结构式(I)的褐藻胶寡糖的制备方法中相同的分子排阻色谱分离方法进行分离。从而得到具有不同分子量的式(II)所示褐藻胶寡糖。所述具有不同本文档来自技高网...

【技术保护点】
褐藻胶寡糖及其衍生物或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受盐用于制备治疗疼痛药物的用途。

【技术特征摘要】
1.褐藻胶寡糖及其衍生物或所述寡糖及其衍生物的药学上可接受盐用于制备治疗疼痛药物的用途。2.如权利要求1所述的用途，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后痛、慢性下背痛、丛集性头痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性痛、牙痛、阿片样物质抗性疼痛、内脏痛、手术痛、骨损伤痛、劳累和分娩过程中的疼痛、因灼伤包括晒伤导致的疼痛、产后痛、偏头痛、心绞痛和与泌尿生殖道相关的疼痛(包括膀胱炎)、血管性疼痛、三叉神经痛、肋间神经痛、手术切口痛、慢性筋膜炎痛、足跟痛、肌肉疼痛、骨骼疼痛、关节疼痛、癌性疼痛、非癌性疼痛。3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述褐藻胶寡糖及其衍生物是选自β-D-甘露糖醛...

【专利技术属性】
技术研发人员：耿美玉，辛现良，丁健，
申请(专利权)人：上海绿谷制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31