一种制备促智药物(S)-奥拉西坦的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备促智药物(S)‑奥拉西坦的方法，该方法包括如下步骤：1)在4‑二甲氨基吡啶催化下，将2‑环氧乙烷基乙酸异丁酯与氨气接触反应得到(S)‑4‑羟基‑2‑氧代吡咯烷；2)将步骤1)得到的(S)‑4‑羟基‑2‑氧代吡咯烷与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物；3)式III所示的化合物在碱性条件下与2‑溴乙酸酯发生亲核反应得到式IV所示的化合物；4)在氯化铵催化下，式IV所示的化合物与氨气发生氨解反应得到(S)‑奥拉西坦；

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种促智药物(S)-奥拉西坦的制备方法。
技术介绍
奥拉西坦(oxiracetam)，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，临床上用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍，该化合物1974年由意大利史克比切姆公司合成，该药是吡拉西坦的β-羟基衍生物，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)的环状衍生物。试验证明，奥拉西坦能通过刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷(ATP)的转化来提高大脑中ATP的水平，加快大脑磷脂的新陈代谢，刺激大脑核糖核酸和蛋白质的合成，增强大脑皮质对缺氧的耐受能力，降低脑血管阻力，增加脑血流量，阻止继发病变发生，对强化记忆、恢复脑细胞功能有一定作用，从而改善受试者思维、记忆力和学习能力。目前，奥拉西坦的使用都是(R)-奥拉西坦与(S)-奥拉西坦组成的外消旋体。而研究表明，(S)-奥拉西坦的药效优于(R)-奥拉西坦。对比试验发现，与外消旋体奥拉西坦相比，(S)-奥拉西坦可以显著改善由于东莨菪碱造成的小鼠学习记忆能力损伤。因此(S)-奥拉西坦具有巨大的医学应用价值和良好的市场前景。目前，(S)-奥拉西坦的制备均采用使用手性原料来制备或者采用非手性原料后续进行手性拆分来实现。WO93/06826公开了制备(S)-奥拉西坦的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N-保护的甘氨酰胺反应，并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯奥拉西坦，该方法的步骤相对较少，但是由于手性3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。CN104230777A公开了一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法以S-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体，然后在经过与卤代乙酸酯进行缩合反应、关环反应、氨解等步骤得到(S)-奥拉西坦，总收率为20％左右。CN103724249B和CN103724250B公开了(S)-奥拉西坦的制备方法，方法均以甘氨酸乙酯盐酸盐与S-4-卤代-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶液和碱性条件下反应得粗品然后在氨水中氨解得到(S)-奥拉西坦，总收率达到36％左右。CN101367757B也公开了一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法包括使用(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，并公开了碱性条件控制pH≤8.5时，能够减少对(S)-奥拉西坦环的破坏，从而提高目标产物的收率以及降低生产成本。上述方法中均存在使用手性原料导致生产成本过高得问题，并且仍然存在收率较低的缺陷，严重制约(S)-奥拉西坦的生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种(S)-奥拉西坦的制备方法，该方法以2-环氧乙烷基乙酸异丁酯为原料，选择性得到(S)-异构体，然后亲核、氨解得到(S)-奥拉西坦，且该方法(S)-奥拉西坦的收率高，选择性好。为实现上述目的，本专利技术提供一种制备促智药物(S)-奥拉西坦的方法，其中，该方法包括如下步骤：1)在4-二甲氨基吡啶催化下，将2-环氧乙烷基乙酸异丁酯与氨气接触反应得到(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷；2)将步骤1)得到的(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物；3)式III所示的化合物在碱性条件下与2-溴乙酸酯发生亲核反应得到式IV所示的化合物；4)在氯化铵催化下，式IV所示的化合物与氨气反应得到(S)-奥拉西坦；本专利技术的专利技术人意外发现，以2-环氧乙烷基乙酸异丁酯为原料在4-二甲氨基吡啶催化下，可以与氨气选择性的环合反应得到(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷，所述氨气以氨气的甲醇饱和溶液形式加入，优选地，步骤1)的反应过程包括：将2-环氧乙烷基乙酸异丁酯、4-二甲氨基吡啶加入到氨气的甲醇饱和溶液中，室温下进行搅拌反应8～12h，反应液减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，石油醚重结晶得到(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷。为了进一步提高环合反应的收率，在步骤1)中，2-环氧乙烷基乙酸异丁酯、4-二甲氨基吡啶用量摩尔比为1：0.1～0.15；当4-二甲氨基吡啶(DMAP)用量过多时，例如大于0.15当量时，增大了后处理负担，并且环合反应收率等也没有较大改进；相对于每g2-环氧乙烷基乙酸异丁酯，氨气的甲醇饱和溶液的使用量为5～20ml。所述氨气的甲醇饱和溶液可以根据本领域的常规方法制备，例如在冰浴条件下，将氨气通入无水甲醇中，一般1～2h，体系衡重时即得到氨气的甲醇饱和溶液。在本专利技术中，为了防止后续反应对(S)位OH影响发生消旋等情况，优选在进行下步反应前，现将OH进行保护，对于OH得保护，尽管现有技术中给出了相当多的保护策略，对于本专利技术，保护后的稳定性要能承受后续亲核反应中碱性条件，还要易于脱除，优选情况下，采用叔丁基二甲基氯硅烷作为保护试剂，进一步优选下，在步骤2)中，还包括加入咪唑作为缚酸剂，因此，本专利技术的步骤2)的反应过程可以包括：将步骤1)得到的(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷、叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑加入到反应容器中，室温反应5～8小时，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物。采用叔丁基二甲基氯硅烷进行保护能够满足后续亲核反应中碱性条件不脱落，并且能够在之后的氨解过程中脱落，直接得到目标产物。优选地，在步骤2)中，(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷与叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑的用量的摩尔比为1：1.1～1.2：2～3。在步骤1)中所述2-环氧乙烷基乙酸异丁酯(CAS：100181-71-3)可以商购得到。另外，本专利技术还提供一种2-环氧乙烷基乙酸异丁酯的制备方法，该方法包括将环氧溴丙烷在碘催化下与铁氰化钾70～80℃反应得到氰基化产物，该氰基化产物在盐酸水溶液中40～50℃水解成环氧丁酸，然后与异丁醇在不高于50℃，酸催化下进行酯化反应得到2-环氧乙烷基乙酸异丁酯。在本专利技术中，叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物然后与2-溴乙酸酯进行亲核反应得到式IV所示的化合物，由于酰胺亲核性弱，直接亲核反应收率较低，而本专利技术的专利技术人意外发现，亲核反应中还包括加入碘，催化量即可，能够有效促进亲核反应的进行。所述碱性条件例如可以在反应过程中加入氢氧化钠，反应的溶剂并没有特别的限定，优选极性非质子溶剂，例如DMF等。优选地，步骤3)的反应过程包括：将叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物、氢氧化钠、碘以及2-溴乙酸酯加入到DMF中，50～60℃反应3～4h，反应液过滤，滤液加入水，乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到式IV所示的化合物。进一步优选地，叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物、氢氧化钠、碘以及2-溴乙酸酯的用量摩尔比为1：1.5～2：0.02～0.05：1.1～1.3。在本专利技术中，所述2-溴乙酸酯可以为2-溴乙酸甲酯或2-溴乙酸乙酯。本专利技术中，步骤4)的氨解反应，特别是在氯化铵存在情况下，氨解反应可以同时将叔丁基二甲基硅脱掉，优选地，在步骤4)中，2-环氧乙烷基乙酸异丁酯、氯化铵用量摩尔比为1：0.4～0.5；相对于每g2-环氧乙烷基乙酸异丁酯，氨气的甲醇饱和溶液的使用量为10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备促智药物(S)‑奥拉西坦的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：1)在4‑二甲氨基吡啶催化下，将2‑环氧乙烷基乙酸异丁酯与氨气接触反应得到(S)‑4‑羟基‑2‑氧代吡咯烷；2)将步骤1)得到的(S)‑4‑羟基‑2‑氧代吡咯烷与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物；3)式III所示的化合物在碱性条件下与2‑溴乙酸酯发生亲核反应得到式IV所示的化合物；4)在氯化铵催化下，式IV所示的化合物与氨气发生氨解反应得到(S)‑奥拉西坦；

【技术特征摘要】
1.一种制备促智药物(S)-奥拉西坦的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：1)在4-二甲氨基吡啶催化下，将2-环氧乙烷基乙酸异丁酯与氨气接触反应得到(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷；2)将步骤1)得到的(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到叔丁基二甲基硅保护的式III所示的化合物；3)式III所示的化合物在碱性条件下与2-溴乙酸酯发生亲核反应得到式IV所示的化合物；4)在氯化铵催化下，式IV所示的化合物与氨气发生氨解反应得到(S)-奥拉西坦；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，步骤1)的反应过程包括：将2-环氧乙烷基乙酸异丁酯、4-二甲氨基吡啶加入到氨气的甲醇饱和溶液中，室温下进行搅拌反应8～12h，反应液减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，石油醚重结晶得到(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷。3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，2-环氧乙烷基乙酸异丁酯、4-二甲氨基吡啶用量摩尔比为1：0.1～0.15；相对于每g2-环氧乙烷基乙酸异丁酯，氨气的甲醇饱和溶液的使用量为5～20ml。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，还包括加入咪唑作为缚酸剂，步骤2)的反应过程包括：将步骤1)得到的(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷、咪唑加入到反应容器中然后滴入叔丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：王传秀，
申请(专利权)人：青岛云天生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37