本发明专利技术公开了通式I代表的20种5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-AA-OBzl，公开了它们的制备方法，公开了它们抑制肿瘤细胞侵袭和转移作用，公开了它们抑制荷S180瘤小鼠瘤体增重的活性，公开了它们抗肿瘤肺转移活性和抗炎活性。本发明专利技术的化合物在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中具有良好的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及20种5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-AA-OBzl，涉及它们的制备方法，涉及它们抑制肿瘤细胞侵袭和转移作用，涉及它们抑制荷S180瘤小鼠瘤体增重的活性，涉及它们抗肿瘤肺转移活性和抗炎活性。本专利技术的化合物在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中具有良好的应用前景。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
恶性肿瘤严重威胁了人类的生命健康。其中肺癌是最具侵略性的人类癌症之一。对于肺癌患者晚期的患者，通常10％-15％的人只能存活5年。在过去的30年里这种困难的局面尚未显著有所改善。在很多临床病例中，肺癌在被诊断之前已经转移到周围组织。手术，放疗，化疗可能会导致严重副作用，导致患者的生活质量低。因此，迫切需要寻找有效和安全的药物，以提高肺癌的治疗中的这一缺点。我们的前期专利技术(专利申请公布号CN103539722A，申请号201310278480.3)表明，芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物具有显著的抗肿瘤疗效，并且没有明显的细胞毒性或毒副作用，可作为抗肿瘤药物的候选化合物。在更加深入的实验研究中，专利技术人发现将双吲哚乙酸转变为双吲哚乙醇，向连接双吲哚乙醇的CH2引入水杨酰氨基酸苄酯，不仅能够增强抗肿瘤活性，还能够获得抗肿瘤转移和抗炎症活性，即可以带来突出的技术效果。根据这些发现，专利技术人提出了本专利技术的20种5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-AA-OBzl，及它们的制备和在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎症药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供通式I代表的20种5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-AA-OBzl(式中AA＝Gly，Ala，Leu，Ile，Val，Trp，Phe，Lys，Tyr，Pro，Met，Cys(Bzl)，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl、)，NG-NO2-Arg和The残基)；本专利技术的第二个内容是提供通式I的代表的20种5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-AA-OBzl(式中AA＝Gly，Ala，Leu，Ile，Val，Trp，Phe，Lys，Tyr，Pro，Met，Cys(Bzl)，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)的制备方法，该方法由以下步骤构成：1)在对甲苯磺酸催化和60℃吲哚乙醇与5-甲酰水杨酸甲酯在四氢呋喃中反应，生成为5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯；2)在4NNaOH溶液中将5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯皂化，得到5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酸；3)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三氮唑(HOBt)存在下5-甲酰水杨酸在无水四氢呋喃中与L-氨基酸苄酯反应，生成5-甲酰-2-羟基-苯甲酰-AA-OBzl，式中AA＝Gly，Ala，Leu，Ile，Val，Trp，Phe，Lys，Tyr，Pro，Met，Cys(Bzl)，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基；4)在对甲苯磺酸催化和60℃存在下吲哚乙醇与5-甲酰-2-羟基-苯甲酰-AA-OBzl在四氢呋喃中反应，生成5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-AA-OBzl，式中AA＝Gly，Ala，Leu，Ile，Val，Trp，Phe，Lys，Tyr，Pro，Met，Cys(Bzl)，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基。本专利技术的第三个内容是评价通式I的代表的20种5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-AA-OBzl抑制肿瘤细胞增殖的作用；本专利技术的第四个内容是评价通式I的代表的20种5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-AA-OBzl抑制荷S180肿瘤小鼠肿瘤生长的作用；本专利技术的第五个内容是评价通式I的5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-Trp-OBzl抑制Lewis肺癌小鼠体内肿瘤转移活性；本专利技术的第六个内容是评价通式I的5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-Trp-OBzl抑制肿瘤细胞迁移的能力；本专利技术的第七个内容是评价评价通式I的5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-Trp-OBzl抑制肿瘤细胞侵袭的能力；本专利技术的第八个内容是评价评价通式I的5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-Trp-OBzl抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀活性；本专利技术的第九个内容是阐明通式I的代表的20种5-(双(3-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2)甲基)-2-羟基苯甲酰-AA-OBzl(式中AA＝Gly，Ala，Leu，Ile，Val，Trp，Phe，Lys，Tyr，Pro，Met，Cys(Bzl)，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，NG-NO2-Arg和The残基)在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。附图说明图1.化合物的合成路线i)DCC，HOBt，NMM；ii)对甲苯磺酸，60℃；iii)4NNaOH；1a和2a中AA＝Gly，1b和2b中AA＝Ala，1c和2c中AA＝Leu，1d和2d中AA＝Ile，1e和2e中AA＝Val，1f和2f中AA＝Trp，1g和2g中AA＝Phe，1h和2h中AA＝Lys，1i和2i中AA＝Tyr，1j和2j中Pro，1k和2k中AA＝Met，11和21中AA＝Cys(Bzl)，1m和2m中AA＝Ser，1n和2n中AA＝Thr，1o和2o中AA＝Gln，1p和2p中AA＝Asn，1q和2q中AA＝Asp(OBzl)，1r和2r中AA＝Glu(OBzl)，1s和2s中AA＝NG-NO2-Arg，1t和2t中AA＝The残基。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1液相接肽反应通法将羧端裸露的化合物用无水四氢呋喃(THF)溶解，得到的溶液加入N-羟基苯骈三氮唑(HOBt)，冰浴下缓慢加入用无水THF溶解的N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，0℃搅拌15min得到反应液(I)。羧端保护的氨基酸也用无水THF溶解，用N-甲基吗啉(NMM)调pH9，然后与反应液(I)混合，用N-甲基吗啉维持pH9，室温搅拌10h，TLC监测反应进程。原料点消失后，反应混合物过滤，滤液减压浓缩，得到粘稠状物质用乙酸乙酯或二氯甲烷溶解，得到的溶液依次用5％NaHCO3水溶液洗，5％KHSO4水溶液洗，饱和NaCl水溶液洗，乙酸乙酯或二氯甲烷相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物。实施例2制备5本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I代表的20种双‑3‑羟乙基‑1H‑吲哚‑2‑甲基‑水杨酰‑AA‑OBzl，式中AA＝Gly，Ala，Leu，Ile，Val，Trp，Phe，Lys，Tyr，Pro，Met，Bzl保护巯基的Cys，Ser，Thr，Gln，Asn，β‑羧基‑OBzl‑Asp，γ‑羧基‑OBzl‑Glu，NG‑NO2‑Arg和The残基
【技术特征摘要】
1.通式I代表的20种双-3-羟乙基-1H-吲哚-2-甲基-水杨酰-AA-OBzl，式中AA＝Gly，Ala，Leu，Ile，Val，Trp，Phe，Lys，Tyr，Pro，Met，Bzl保护巯基的Cys，Ser，Thr，Gln，Asn，β-羧基-OBzl-Asp，γ-羧基-OBzl-Glu，NG-NO2-Arg和The残基2.制备权利要求1的通式I代表的20种双-3-羟乙基-1H-吲哚-2-甲基-水杨酰-AA-OBzl的方法，该方法由以下步骤构成：1)在对甲苯磺酸催化和60℃吲哚乙醇与5-甲酰水杨酸甲酯在四氢呋喃中反应，生成为双-3-羟乙基-1H-吲哚-2-甲基-水杨酸甲酯；2)在4NNaOH溶液中将双-3-羟乙基-1H-吲哚-2-甲基-水杨酸甲酯皂化，得到双-3-羟乙...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，吴建辉，王玉记，甘太平，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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