一种具有抗肿瘤活性的单环2‑吡啶酮类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公布了一种具抗肿瘤活性的单环2‑吡啶酮类化合物。系一类氮杂环类化合物，具体涉及含有氮杂环的单环2‑吡啶酮类化合物。本发明专利技术通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，单环2‑吡啶酮类化合物对肝癌（SMMC‑7721），肺癌（A‑549），乳腺癌（MCF‑7），结肠癌（SW480）和褐家鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12）的生长也具有显著的抑制作用。本发明专利技术还公布了单环2‑吡啶酮类化合物的应用。因此，单环2‑吡啶酮类化合物具有用于治疗或预防癌症的用途，具有良好的开发应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种具有抗肿瘤活性的氮杂环类化合物，具体涉及含有氮杂环的单环2-吡啶酮类化合物。本专利技术涉及该类化合物对多种肿瘤细胞的生长有显著的抑制作用，具有用于治疗或预防癌症的用途。
技术介绍
癌症仍然是威胁人类生命和生活质量的重要疾病之一。抗癌药物种类稀少，价格昂贵，远远不能满足人们的需求。不少治疗肿瘤的药物因无选择性，引起多种不良反应，甚至会危及生命；或因长期使用而使癌细胞产生耐药性，降低治疗效果，最终都限制了现有抗癌药物的临床应用。抗肿瘤药物中74%是天然产物或其衍生物，如紫杉醇及其衍生物就是目前临床上应用效果比较好的抗肿瘤药物。但资源紧缺、含量少、溶解度低、体内代谢不稳定，副作用大；1kg紫杉醇的获取大约需要11t红豆杉树木。因此，新型抗癌药物的研究以及找到活性好、毒性低的新药仍是药物研究的热点和难点。吡啶酮衍生物具有天然生物碱结构母核，同时该类化合物是人工合成的，并且化学性质稳定。该类衍生物具有抗真菌、抗菌和抗肿瘤等多种生物活性。可以用作低毒副作用的抗肿瘤药剂、抗菌试剂等，具有强大的生物医药潜力。
技术实现思路
本专利技术旨在于提供一种具有抗肿瘤活性的氮杂环类化合物，具体为含有氮杂环的单环2-吡啶酮类化合物，并且本专利技术通过体外抗肿瘤活性评价发现，其具有良好的抗肿瘤活性并表现出不同程度的抑制作用，具有用于治疗或预防癌症的用途。本专利技术涉及通式（1）所示的化合物：其中，R独立选自如下取代基：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；R1独立选自如下取代基：H,C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或末取代C6-C12芳基；R2独自选自如下取代基：H,C1-C4烷基，C3-C6环烷基，取代或末取代的苯基、苄基、联苯基、萘基。在另一优选例中，R为烷基或烷氧基的任一种。在另一优选例中，R1为烷基、烷氧基或芳基的任一种。在另一优选例中，R2为烷基、烷氧基、芳基、苄基、联苯基、萘基的任一种。本专利技术中，在制备预防和治疗癌症的药物中的应用。所述的疾病包括但不限于肿瘤。所述的肿瘤包括但不限于皮肤、脑部、肺部、淋巴细胞、肾脏、肝部、胃、结肠、乳腺、或食道的肿瘤。本专利技术中，所述化合物体外对人肿瘤细胞系具有生长抑制作用，所谓人肿瘤细胞系包括但不限于肝癌（SMMC-7721），肺癌（A-549），乳腺癌（MCF-7），结肠癌（SW480）和褐家鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12）。本专利技术还涉及上述化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂合物在制备具有具有肿瘤抑制活性的药物中的应用。本专利技术的吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、或溶剂合物与药学上可接受的载体制成各种形式的药物组合物。所述药学上可接受的载体包括包括但不限于各种常用药用辅料（如稀释剂，粘合剂和赋形剂等）。根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型如：片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、溶液剂、乳液剂、乳膏剂、糖浆剂、颗粒剂、注射剂（溶液及悬浮液）等。本专利技术通过体外MTT抗肿瘤活性的评价发现，该类化合物对肝癌（SMMC-7721），肺癌（A-549），乳腺癌（MCF-7），结肠癌（SW480）和褐家鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12）的生长具有显著的抑制作用，抑制这五株细胞生长的IC50值达3.6μM。因此，单环2-吡啶酮类化合物具有用于治疗或预防癌症的用途，具有良好的开发应用前景。本专利技术涉及的单环2-吡啶酮类化合物具有用于治疗或预防癌症的用途属于首次公开，而且其对于癌细胞的抑制活性比较显著。不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于肿瘤的防治显然具有显著的进步。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。实验例：采用MTT法评价化合物对肿瘤细胞株的生长抑制作用实验原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）[三联溶液]能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。实验方法：1、收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入198ul,铺板使待测细胞调密度至1000-10000/孔，（边缘孔用无菌PBS填充）；2.、5%CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底（96孔平底板）,加入浓度梯度的药物，设3个副孔，细胞贴壁后加药2ul；3.、5%CO2，37℃孵育24小时，倒置显微镜下观察；4、每孔加入20ulMTT溶液（5mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4h；5、终止培养，小心吸去孔内培养液；6、每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值；7、同时设置调零孔（培养基、MTT、二甲基亚砜），对照孔（细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜）抑制率=1-（给药组OD值均值-空白组OD值均值）/（阴性组OD值均值-空白组OD值均值）。实验结果：单环2-吡啶酮类化合物对肿瘤细胞株肝（SMMC-7721），肺癌（A-549），乳腺癌（MCF-7），结肠癌（SW480）和褐家鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12）的生长具有显著的抑制作用。该化合物抑制这五株细胞生长的IC50值达到3.6μM。由上述实验例表明，本专利技术的单环2-吡啶酮类化合物对肿瘤细胞株肝（SMMC-7721），肺癌（A-549），乳腺癌（MCF-7），结肠癌（SW480）和褐家鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC12）的生长具有显著的抑制作用。由此证明，本专利技术的含氮杂环的单环2-吡啶酮类化合物具有抗肿瘤活性，具有用于治疗或预防癌症的用途。这为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径和方向。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗肿瘤活性的单环2‑吡啶酮类化合物及其应用，所述化合物单环2‑吡啶酮结构如式（1）所示：其中，R独立选自如下取代基：C1‑C4烷基，C1‑C4烷氧基；R1独立选自如下取代基：H, C1‑C4烷基，C1‑C4烷氧基，取代或末取代C6‑C12芳基；R2独自选自如下取代基：H,C1‑C4烷基，C3‑C6环烷基，取代或末取代的苯基、苄基、联苯基、萘基。

【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤活性的单环2-吡啶酮类化合物及其应用，所述化合物单环2-吡啶酮结构如式（1）所示：其中，R独立选自如下取代基：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基；R1独立选自如下取代基：H,C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或末取代C6-C12芳基；R2独自选自如下取代基：H,C1-C4烷基，C3-C6环烷基，取代或末取代的苯基、苄基、联苯基、萘基。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的疾病为肿瘤。3.如权利要求2所述的应用，...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄超，孙荣荣，王晓晶，杨丽娟，袁明龙，
申请(专利权)人：云南民族大学，
类型：发明
国别省市：云南;53