一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了磷酸西格列汀杂质，即磷酸西格列汀杂质A、杂质B、杂质C；此外，还公开了其制备方法和用途。本发明专利技术提供的磷酸西格列汀相关杂质及其制备方法，对磷酸西格列汀原料药的工业化生产具有重要的质量监控意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法及应用。
技术介绍
磷酸西格列汀（Sitagliptinphosphate）系美国Merck公司开发，于2006年10月通过FDA批准上市的第一个二肽基肽酶（DPP—IV）抑制剂,2009年11月6日在第13届中华医学会糖尿病学会年会上，国家食品药品督管理局已正式批准了以商品名捷诺维（Januvia）在中国上市。其结构如下：磷酸西格列汀主要用于治疗II型糖药病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。磷酸西格列汀在治疗II型糖尿病药物一直处于热点用药之一，目前市场售价昂贵。根据磷酸西格列汀报道的合成路线及反应机理，杂质A、B、C为制备磷酸西格列汀的合成过程中产生的杂质，这些杂质的产生及含量直接影响了磷酸西格列汀的质量。目前国内外对其杂质的研究还不多，因此研究磷酸西格列汀杂质的合成具有很大的现实意义根据磷酸西格列汀的合成工艺：磷酸西格列汀杂质产生情况如下：由于磷酸西格列汀相关杂质及制备方法报道较少，本专利技术在其合成路线的基础上制备了磷酸西格列汀杂质，简述了将杂质用于控制产品质量的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法，并将其作为对照品，控制、检测最终产品纯度，为磷酸西格列汀原料药的质量进行有效控制夯实了基础。本专利技术的目的是提供磷酸西格列汀的杂质化合物。本专利技术的另一个目的是提供上述杂质化合物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供上述杂质化合物的用途。具体地说，在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了三种磷酸西格列汀杂质，即杂质A、杂质B和杂质C，其化学结构式如下所示:这里，BOC表示叔丁氧羰酰基。本专利技术提供了磷酸西格列汀杂质的制备方法,包括如下步骤：其中，杂质A的制备方法：以（R）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸（SM1）为起始物料，有机溶剂1溶解后，在碱作用下与过量二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)搅拌反应后，浓缩溶剂，经硅胶柱纯化后即得杂质A。具体反应式如下：在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的磷酸西格列汀杂质A的制备方法，其中，二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)用量为（R）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸（SM1）3~10倍（摩尔比）。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的磷酸西格列汀杂质A的制备方法，其中，反应温度为5~40℃，优选为20~30℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的磷酸西格列汀杂质A的制备方法，其中，反应时间为1~15小时，优选为2~10小时，更优选3~5小时。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的磷酸西格列汀杂质A的制备方法，其中，所述碱为无机碱或有机碱；其中，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化锂、氢化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、或碳酸氢钾中的一种或多种；所述有机碱选自吡啶、三乙胺、三正丁胺、叔丁胺、乙二胺、N,N-二异丙基乙胺、或N-甲基吗啉中的一种或多种；优选三乙胺。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的磷酸西格列汀杂质A的制备方法，其中，所述有机溶剂1选自四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、或氯仿等的无水溶剂，优选四氢呋喃、1，4-二氧六环或二氯甲烷，更优选二氯甲烷。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的磷酸西格列汀杂质A的制备方法，其中，用硅胶过柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，其中二氯甲烷：甲醇体积比（30~1）：1，收集杂质A洗脱液，浓缩至干即得杂质A。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了磷酸西格列汀杂质B的制备方法，其中，杂质B的制备方法，包括：a.将（R）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸（SM1）为起始物料，有机溶剂1溶解后，在碱作用下与二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)搅拌反应后，稀酸水淬灭反应后，食盐水洗涤，有机层干燥后，过滤浓缩溶剂，有机溶剂2结晶即得化合物II。b.将化合物II，N,N-二环己基碳二亚胺，非质子类有机溶剂混合后，加热搅拌反应完全；过滤除去固体，滤液用有机溶剂3萃取处理，有机溶剂层干燥后，过滤浓缩溶剂，经硅胶过柱纯化即得杂质B。具体反应式如下：在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的磷酸西格列汀杂质B的制备方法，其中，步骤a所述二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)用量为（R）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸（SM1）1~2倍（摩尔比）；温度为20~30℃；反应所用有机溶剂1选自四氢呋喃、1.4-二氧六环或二氯甲烷等的无水溶剂，优选四氢呋喃、或二氯甲烷，更优选二氯甲烷；结晶有机溶剂2选自正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、异辛烷、石油醚、或异丙醚等无水溶剂，优选石油醚或正己烷，更优选正己烷。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的磷酸西格列汀杂质B的制备方法，其中，步骤b所述N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）用量为化合物II的2.0~5.0倍（摩尔比）；反应温度为20~100℃，更优选为30~90℃；反应10~24小时，优选15~20小时。反应溶剂为非质子类有机溶剂，选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或二氯甲烷，优选N,N-二甲基甲酰胺。所述碱为三乙胺或碳酸钠，优选三乙胺。萃取有机溶剂3选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿，优选二氯甲烷。硅胶过柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，其中二氯甲烷：甲醇体积比（30~1）：1，收集杂质B洗脱液，浓缩至干即得杂质B。在本专利技术的实施方案中，本专利技术还提供的磷酸西格列汀杂质C的制备方法，包括：a.将（R）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸（SM1）为起始物料，有机溶剂1溶解后，在碱作用下与二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)搅拌反应后，稀酸水淬灭反应后，食盐水洗涤，有机层干燥后，过滤浓缩溶剂，有机溶剂2结晶即得化合物II。b.将化合物II、N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）、3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3，α]吡嗪盐酸盐（SM2），用非质子类有机溶剂一起混合搅拌反应，反应结束后过滤除去固体，再加入有机溶剂4稀释后，经洗涤后，有机溶剂4浓缩至干，即得化合物III。c.将化合物III用质子类有机溶剂溶解后，加入浓盐酸溶液脱保护反应，浓缩反应溶剂，加入有机溶剂4稀释后，用碱水中和，有机层用盐水洗涤后，浓缩即得化合物IV。d.将（R）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸（SM1）与化合物IV加入非质子类有机溶剂溶解后，在N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）缩合剂、碱及催化剂作用下加热发生缩合反应，过滤除去固体，滤液加入水和有机溶剂4稀释后，有机层经洗涤后，浓缩溶剂至干，有机溶剂5结晶即得杂质C。反应式如下：在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的磷酸西格列汀杂质C的制备方法，其中，步骤a所述二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)用量为（R）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸（SM1）1~2倍（摩尔比）；温度为20~30℃；反应所用有机溶剂1选自四氢呋喃、1.4-二氧六环或二氯甲烷等的无水溶剂，优选四氢呋喃、或二氯甲烷，更优选二氯甲烷；结晶有机溶剂2选自正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、异辛烷、石油醚、或异丙醚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利磷酸西格列汀杂质A，其结构分别如下：其中，BOC为叔丁氧羰酰基。

【技术特征摘要】
1.一种利磷酸西格列汀杂质A，其结构分别如下：其中，BOC为叔丁氧羰酰基。2.一种磷酸西格列汀B，其结构分别如下：其中，BOC为叔丁氧羰酰基。3.一种磷酸西格列汀C，其结构分别如下：。4.权利要求1所述磷酸西格列汀杂质A的制备方法：以（R）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸（SM1）为起始物料，有机溶剂1溶解后，在碱作用下与过量二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)搅拌反应后，浓缩溶剂，经硅胶柱纯化后即得杂质A。5.权利要求2所述磷酸西格列汀杂质B的制备方法：a.将（R）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸（SM1）为起始物料，有机溶剂1溶解后，在碱作用下与二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)搅拌反应后，稀酸水淬灭反应后，盐水洗涤，有机层干燥后，过滤浓缩溶剂，有机溶剂2结晶即得化合物II；b.将化合物II，N,N-二环己基碳二亚胺，非质子类有机溶剂混合后，加热搅拌反应完全；过滤除去固体，滤液用有机溶剂3萃取处理，有机溶剂层干燥后，过滤浓缩溶剂，经硅胶过柱纯化即得杂质B。6.权利要求3所述磷酸西格列汀杂质C的制备方法：a.将（R）-3-氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸（SM1）为...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓祥林，肖玉梅，夏军，
申请(专利权)人：重庆植恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50