一种盐酸头孢替安酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸头孢替安酯的制备方法，采用稳定的原料盐酸头孢替安酯以及氯代碳酸酯为起始原料，通过氯代物碘代、酯化一锅法制备头孢替安酯游离碱，再通过低温浓缩、析晶等工艺，得到纯化的盐酸头孢替安游离碱，最后通过成盐酸盐反应得到盐酸头孢替安酯。该方法具有反应稳定性和可控性高，产物杂质低，易于工业化生产等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸头孢替安酯的制备方法。
技术介绍
盐酸头孢替安酯，中文名：(1R,S)-1-环己基氧羰基氧基乙基-(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-乙基)酰胺基]-3-[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-四唑-5-硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二盐酸盐。其化学结构式如图1所示:盐酸头孢替安酯为第二代头孢类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌都表示了广泛的抗菌作用，克服了第一代头孢对革兰氏阴性菌无抗菌作用和第三代头孢头孢菌素对革兰氏阳性菌作用弱的特点，疗效显著。盐酸头孢替安酯分子含有内酰胺、碳酸酯以及多硫键，从化学合成角度分析，结构稳定性较差，因此给盐酸头孢替安酯的制备，特别是实现工业化生产带来很大难度和挑战。JAntibiot(ChemPharmBull,1979,27:696,JAntibiot,1986,39:1329～1342)原研合成路线如图2所示：该工艺由侧链氯代碳酸酯与过量的碘化钠制备成碘代碳酸酯，母核化合物制备成钾盐,再由碘代碳酸酯和钾盐酯化制备成头孢替安酯游离碱，最后经过成盐、柱层析、冻干等工序得到盐酸头孢替安酯。该工艺路线的缺点为：(1)起始物料母核化合物不稳定，购买、运输、储存难度大，成品质量难以控制；(2)总收率约40％，成本较高；(3)该生产工艺中用到了过柱纯化和冻干，对生产设备的要求较高，难以实现，不易工业化生产。另外，专利文献CN101619069A公开了一种盐酸头孢替安酯合成工艺，反应路线如图3所示：该路线母核以较稳定的盐酸盐为起始原料，经过碱化成盐制备成钾盐，再与碘代碳酸酯生成头孢替安酯游离碱，通过萃取、成盐后直接得到盐酸头孢替安酯。该工艺虽避免原研工艺采用柱层析、冻干等工序，但是起始原料碘代碳酸酯稳定性差且价格昂贵，且工艺未对关键中间体头孢替安游离碱进行必要结晶纯化，成品难以得到理想的纯度、质量难以控制。此外，由于头孢类药物本身结构的特点，该类药物容易产生高聚物杂质，而高聚物含量过高会引起药物过敏(“抗菌药中高分子杂质的特性及抗菌药过敏反应”，中国药师，2006，9(3)：238)。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种盐酸头孢替安酯的制备方法。该方法具有反应稳定性和可控性高，易于工业化生产等特点。本专利技术所采用的技术方案具体如下：本专利技术所述盐酸头孢替安酯的合成路线如图4所示：具体合成步骤如下：步骤S1.成钾盐反应：以头孢替安盐酸盐II为起始原料，通过成钾盐反应生成头孢替安钾盐IIa；步骤S2.酯化反应：步骤S1所得头孢替安钾盐IIa与氯代碳酸酯III通过酯化反应生成头孢替安酯游离碱IV；步骤S3.成盐酸盐反应：步骤S2所得孢替胺酯游离碱IV通过与盐酸反应生成盐酸头孢替安酯I。优选地，所述步骤S1成钾盐反应的具体步骤为：步骤S11：控温20～30℃，向反应器中加入酮类溶剂、纯化水和头孢替安盐酸盐II；步骤S12：向步骤S11反应物料中加入钾盐；步骤S13：待反应结束后，控温10～50℃下，减压蒸馏去除酮类溶剂，剩余物料为头孢替安钾盐IIa。优选地，所述头孢替安盐酸盐II与酮类溶剂、纯化水的质量比为1：4～8：0.5～1；所述头孢替安盐酸盐II与所述钾盐的摩尔比1.0：3.0～6.0。本专利技术所述酮类溶剂为本领域常用的含有羰基的一类有机溶剂。优选地，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁酮中一种或几种的混合物；更优选地，所述酮类溶剂为丁酮。本专利技术所述钾盐为碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钾、甲酸钾中一种或几种的混合物；优选地，所述钾盐为碳酸氢钾。所述步骤S13中去除酮类溶剂时减压蒸馏的条件，优选温度20-30℃，真空度大于-0.09MPa。优选地，所述步骤S2酯化反应的具体步骤为：步骤S21：控温-10～10℃，向步骤S1所得物料中依次加入酰胺类溶剂和碘代物，搅拌1～5h；步骤S22：保持温度-10～10℃，滴加氯代碳酸酯III，滴毕，反应0.5-2h；步骤S23：反应结束后，控温0～10℃，加入有机溶剂1以及亚硫酸氢钠水溶液萃取，收集有机相1；继续控温0～10℃，将所得有机相1，再加入饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相1备用；控温0～10℃，向有机相1加入稀盐酸酸化，静置萃取，分离收集产品所在的水相1；控温控温0～10℃，水相1再用有机溶剂2洗涤；控温0～15℃，将上述洗涤后的水相1用无机碱调节pH至6.5～7.5；控温0～10℃加入有机溶剂2进行萃取，得有机相2；控温0～10℃有机相2经饱和氯化钠洗涤；步骤S24：向步骤S23所得有机相2中加入干燥剂干燥1-2h，过滤，滤液控温0-15℃浓缩，浓缩后加入不良溶剂析晶后过滤、离心，得到盐酸头孢替安游离碱IV。本专利技术所述酰胺类溶剂、碘代物、有机溶剂、无机碱、析晶不良溶剂均为本领域常规试剂，其用量为本领域常规用量。优选地，所述酰胺类溶剂为N、N-二甲基甲酰胺，N、N-二甲基乙酰胺，N、N-二甲氧基甲酰胺，N、N-二甲氧基乙酰胺，甲酰胺、乙酰胺；所述碘代物为碘化钠、碘化钾、碘化锂中任意一种；所述有机溶剂1为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中一种或几种的混合物；所述有机溶剂1与头孢替安钾盐IIa的质量比为1：10～20；所述有机溶剂2为二氯甲烷或1、2-二氯乙烷；所述有机溶剂2与头孢替安钾盐IIa的质量比为10～20：1；所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾；优选碳酸氢钾；所述亚硫酸氢钠水溶液的浓度为5％；所述亚硫酸氢钠水溶液与头孢替安钾盐IIa的质量比为10:1；所述析晶不良溶剂为甲基叔丁基醚、异丙基醚、甲苯、乙苯、二甲苯、正庚烷、环己烷、正己烷。更优选地，所述酰胺类溶剂为N、N-二甲基甲酰胺；所述碘代物为碘化钠；所述有机溶剂1为乙酸乙酯；所述有机溶剂2为二氯甲烷；所述无机碱为碳酸氢钾；所述析晶不良溶剂为甲基叔丁基醚；其与头孢替安钾盐IIa质量比为1：10～20。步骤S23中所述稀盐酸起到萃取作用，其浓度和用量可以由本领域技术人员进行常规调节即可。优选地，所述稀盐酸浓度为5～15％，其用量为头孢替安钾盐IIa质量的8～12倍。步骤S24中所述干燥剂为本领域常用干燥剂，优选无水硫酸钠或无水硫酸镁，其与头孢替安钾盐IIa的质量比为1:1。优选地，所述步骤S21中头孢类替安钾盐IIa与酰胺类溶剂的质量比为1:5～10；头孢类替安钾盐IIa与碘代物的摩尔比为1:0.2～0.3；所述步骤S22中氯代碳酸酯III与头孢类替安钾盐IIa的摩尔比为1:1.5～3.0。步骤24所述浓缩终点所剩余体积为浓缩前体积的30～50％；所述析晶温度为0～10℃。优选地，所述步骤S3成盐酸盐反应的具体步骤为：步骤S31：控温-10～10℃，向反应器中加入醚类溶剂、头孢替安酯游离碱IV,然后加入氯化氢的该醚类溶剂，搅拌1～5h，反应结束后，过滤得滤饼；步骤S32：控温-10～10℃，步骤S31所得滤饼加入酮类溶剂进行搅洗，过滤得到滤饼；步骤S33：控温-10～10℃，步骤S32所得滤饼再用酮类溶剂洗涤，过滤得到滤饼，控温20～50℃烘干，得到所述盐酸头孢替安酯I。更优选地，步骤S31所述醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、正丙醚、异丙醚任意一种；优选异本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于合成反应式如下：具体合成步骤如下：步骤S1.成钾盐反应：以头孢替安盐酸盐II为起始原料，通过成钾盐反应生成头孢替安钾盐IIa；步骤S2.酯化反应：步骤S1所得头孢替安钾盐IIa与氯代碳酸酯III通过酯化反应生成头孢替安酯游离碱IV；步骤S3.成盐酸盐反应：步骤S2所得孢替胺酯游离碱IV通过与盐酸反应生成盐酸头孢替安酯I。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于合成反应式如下：具体合成步骤如下：步骤S1.成钾盐反应：以头孢替安盐酸盐II为起始原料，通过成钾盐反应生成头孢替安钾盐IIa；步骤S2.酯化反应：步骤S1所得头孢替安钾盐IIa与氯代碳酸酯III通过酯化反应生成头孢替安酯游离碱IV；步骤S3.成盐酸盐反应：步骤S2所得孢替胺酯游离碱IV通过与盐酸反应生成盐酸头孢替安酯I。2.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S1成钾盐反应的具体步骤为：步骤S11：控温20～30℃，向反应器中加入酮类溶剂、纯化水和头孢替安盐酸盐II；步骤S12：向步骤S11反应物料中加入钾盐；步骤S13：待反应结束后，控温10～50℃下，减压蒸馏去除酮类溶剂，剩余物料为头孢替安钾盐IIa。3.根据权利要求2所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，所述头孢替安盐酸盐II与酮类溶剂、纯化水的质量比为1：4～8：0.5～1；所述头孢替安盐酸盐II与所述钾盐的摩尔比1.0：3.0～6.0。4.根据权利要求2或3所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁酮中一种或几种的混合物；优选为丁酮；所述钾盐为碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钾、甲酸钾中一种或几种的混合物；优选为碳酸氢钾。5.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S2酯化反应的具体步骤为：步骤S21：控温-10～10℃，向步骤S1所得物料中依次加入酰胺类溶剂和碘代物，搅拌1～5h；步骤S22：保持温度-10～10℃，滴加氯代碳酸酯III，滴毕，反应0.5-2h；步骤S23：反应结束后，控温0～10℃，加入有机溶剂1以及亚硫酸氢钠水溶液萃取，收集有机相1；继续控温0～10℃，将所得有机相1，再加入饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相1备用；控温0～10℃，向有机相1加入稀盐酸酸化，静置萃取，分离收集产品所在的水相1；控温控温0～10℃，水相1再用有机溶剂2洗涤；控温0～15℃，将上述洗涤后的水相1用无机碱调节pH至6.5～7.5；控温0～10℃加入有机溶剂2进行萃取，得有机相2；控温0～10℃有机相2经饱和氯化钠洗涤；步骤S24：向步骤S23所得有机相2中加入干燥剂干燥1...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔阳文，李英富，黄浩喜，黄俊，杨超，林平，张平，
申请(专利权)人：成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51