一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法制造技术

本发明专利技术提供了一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：将原料A桥接于固相载体上，经酰胺化、亚硝化、缩合环合反应、醚化反应后，脱离固相载体制得头孢他啶盐酸盐；本发明专利技术通过采用固相合成头孢他啶盐酸盐的制备方法，可省略反应后的后处理过程，大大简化反应程序，降低了产物在后处理阶段损失的同时，还能将反应总收率提高到60％以上，纯度提高到99.5％以上，提高生产效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学制药领域，具体地，涉及一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法。
技术介绍
头孢他啶是由葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素类抗生素。用于敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于由多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。头孢他啶盐酸盐是制备头孢他啶的重要原料，化学名为(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐，结构式为：头孢他啶在各国药典中均有收录，其中英国药典详细叙述了现有合成方法中产品所包含的杂质，包括吡啶、头孢他啶聚合物.中间体，也是降解产物7-氨基7-APCA(7-ACA)、副产物△-3异构体等七种有关物质的测定。头孢他啶结构不稳定，在酸碱或酶等的作用下，其内酰胺环易开环形成开环物，并可进一步发生脱羧反应；在较高的pH或加热时，氢化噻嗪环的双键可异构化产生Δ-3异构体等；在储存过程中，头孢他啶侧链上的杂环取代基脱落后可形成吡啶，并在一定条件下可以聚合形成聚合物；在光照条件下头孢他啶的甲氧亚氨键会产生E-异构体。其在生产和储存过程中形成的各类降解物和聚合物，使原有的抗菌活性降低甚至消失，并可能引发毒副作用。除此之外，在生产头孢他啶叔丁酯并进一步水解的反应中，一般使用二氯甲烷与甲醇做溶剂，所得产品为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂化合物。该溶剂化合物不易储存，且在强酸条件下水解时，甲醇与头孢他啶反应生成头孢他啶甲酯。该杂质与头孢他啶性质相近，普通精制方法难于去除，最终影响产品质量。
技术实现思路
本专利技术旨在克服上述缺陷，针对头孢他啶盐酸盐在制备的过程中，总收率较低，纯度不佳，且操作繁琐的技术问题，提供一种制备方法及后处理便捷、操作简单，且收率较高，纯度不低于99.5％的固相合成头孢他啶盐酸盐的方法。本专利技术提供了一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：将原料A桥接于固相载体上，经酰胺化、亚硝化、缩合环合反应、醚化反应后，脱离固相载体制得头孢他啶盐酸盐；其中，上述原料A为如下结构所示的化合物：具体反应方程式如下所示：其中，表示固相载体。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述固相载体优选为树脂材料，如：选自聚苯乙烯型离子交换树脂及其衍生物、聚苯乙烯苯二乙烯交联树脂及其衍生物、聚丙烯酰胺、聚乙烯乙二醇类树脂及其衍生物、氯甲基树脂及其衍生物、羧基树脂及其衍生物、氨基树脂及其衍生物、酰肼型树脂及其衍生物中的一种或多种。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、具体工艺步骤如下所示：步骤一、原料A与固相载体在有机溶剂中，于180℃的温度下反应0.5-10小时，获得桥接产物一；该反应优选在防酸碱的容器内进行，为了能快速实现体系内溶剂等物质的快速分离，还可选在分离柱等类似结构的容器中进行，如：在釉玻璃柱等，在反应的过程中，如：将原料A(即、7-APCA)与固相载体在有机溶剂中反应，选择规格合适的玻璃柱，从而使原料A和固载充满釉玻璃柱，通过TLC、HPLC等检测手段，跟踪游离原料A的剩余量来确定反应终点，(即、当游离态的原料A完全消失或大部分消失，原料A全部桥接于固载上后)，反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体，流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。在本步骤中，反应用的溶剂优选自卤代烃、酰胺、亚砜类溶剂中的一种或以上。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。步骤二、加入保护剂，后降温至-15℃以下；该保护剂一般以溶液的形式加入至反应器皿中，即、将保护剂溶解于有机溶剂后添加，该有机溶剂可选自卤代烃、烷基腈类等有机溶剂，其质量百分比浓度为25-85％。步骤三、加入酰胺化试剂，于-10℃-0℃的温度下反应2-6小时，获得桥接产物二；反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体，流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。步骤四、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于0℃以下的温度下加入亚硝酸盐后，反应0.5-3小时；有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等；该酸为有机酸，优选采用甲酸或乙酸，有机溶液与酸的体积比为1:0.2-1；步骤五、加入尿素，于室温反应0.5-2小时，获得桥接产物三；反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。步骤六、加入有机溶剂，将体系降温至0℃以下，加入硫脲后，于室温反应2-6小时，获得桥接产物四；有机溶剂优选自酰胺化合物(如：DMF)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等；反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。步骤七、加入有机溶剂与碱的混合溶液，于0-35℃的温度下，反应1-5小时；该有机溶剂优选自含硫溶剂(如：DMSO)，酰胺化合物(如：DMF)等高沸点的溶剂，碱优选自无机碱。步骤八、加入醚化试剂，于25℃-80℃的温度下反应15-40小时，获得桥接产物五；反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。步骤九、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于10-35℃的温度下反应4-10小时；有机溶剂优选自酰胺化合物(如：DMF)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等；酸优选自三氟乙酸，HF，有机磺酸或含硅试剂中的一种或一种以上。该有机溶剂与酸的体积比优选为10:1-5。步骤十、经后处理获得目标产物。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述保护剂选自硅烷化试剂：上述保护剂优选自三甲基烷基乙酰胺或双甲基硅脲。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：上述酰胺化试剂为如下结构所示的化合物：其中，X为卤素；优选为氯和溴；R1为卤素、烷氧基、羟基、氢、氨基；优选为卤素，如：氯和溴。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：上述醚化试剂为如下结构所示的化合物：其中，R2选自羟基、卤素、氰基、磺酰基等可与羟基反应后生成醚的基团；R3选自烷基，优选自碳原子不大于6的短链烷基。进一步地，本专利技术提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：将原料A桥接于固相载体上，经酰胺化、亚硝化、缩合环合反应、醚化反应后，脱离固相载体制得头孢他啶盐酸盐；其中，所述原料A为如下结构所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：将原料A桥接于固相载体上，经酰胺化、亚硝化、缩合环合反应、醚化反应后，脱离固相载体制得头孢他啶盐酸盐；其中，所述原料A为如下结构所示的化合物：2.如权利要求1所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：所述固相载体选自聚苯乙烯型离子交换树脂及其衍生物、聚苯乙烯苯二乙烯交联树脂及其衍生物、聚丙烯酰胺、聚乙烯乙二醇类树脂及其衍生物、氯甲基树脂及其衍生物、羧基树脂及其衍生物、氨基树脂及其衍生物、酰肼型树脂及其衍生物中的一种或多种。3.如权利要求1或2所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于，具体工艺步骤如下所示：步骤一、原料A与固相载体在有机溶剂中，于180℃的温度下反应0.5-10小时，获得桥接产物一；步骤二、加入保护剂，后降温至-15℃以下；步骤三、加入酰胺化试剂，于-10℃-0℃的温度下反应2-6小时，获得桥接产物二；步骤四、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于0℃以下的温度下加入亚硝酸盐后，反应0.5-3小时；步骤五、加入尿素，于室温反应0.5-2小时，获得桥接产物三；步骤六、加入有机溶剂，将体系降温至0℃以下，加入硫脲后，于室温反应2-6小时，获得桥接产物四；步骤七、加入有机溶剂与碱的混合溶液，于0-35℃的温度下，反应1-5小时；步骤八、加入醚化试剂，于25℃-80℃的温度下反应15-40小时，获得桥接产物五；步骤九、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于10-35℃的温度下反应4-10小时；步骤十、经后处理获得目标产物。4.如权利要求3所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：所述保护剂选自硅烷化试剂：所述保护剂优选自三甲基烷基乙酰胺或双甲基硅脲。5.如权利要求3所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：所述酰胺化试剂为如下结构所示的化合物：其中，X为卤素；R1为卤素、烷氧基、羟基、氢、氨基。6.如权利要求3所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：所述醚化试剂为如下结构所示的化合物：其中，R2选自羟基、卤素、...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国栋，崔万胜，管海英，商鼎，
申请(专利权)人：上海上药新亚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31