一种血管栓塞材料、其制备方法及在药物制备中的用途技术

本发明专利技术提供一种聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑甲基丙烯酸丁酯)交联聚合物在制备血管栓塞材料中的用途，基于上述聚合物的血管栓塞材料、其制备方法及在制备药物中的用途。血管栓塞材料包括聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑甲基丙烯酸丁酯)及由电解质、显影剂、pH值调节剂和水组成的分散介质。聚合物、电解质和显影剂以碘计，浓度分别为5～30mg/ml、0.1～30mg/ml及100～350mg/ml。本发明专利技术的血管栓塞材料具有优异的流动性，合理的凝胶化时间和凝胶强度，以弥散填充的方式在肿瘤血管末梢铸型，使用过程中逸散率低，不误栓，不发散，抗血流冲刷，适用于各种富血管性实质脏器肿瘤的栓塞治疗。临床时易推注，操作可控。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医疗器械介入用血管栓塞材料
，具体为聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)在制备血管栓塞材料中的用途、一种包含聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)和分散介质的血管栓塞材料及其制备方法以及其在药物制备中的用途。
技术介绍
介入治疗来自于血管造影诊断和血管造影学的创造性思维和实践，是以影像诊断作为基础，应用医学影像诊断设备如DSA、CT和MRI等作为指导，对疾病做出诊断和治疗的一项技术。它具有创伤小、定位准确、疗效高、并发症少、见效快、可重复性强等特点。除内科治疗、外科治疗外，介入治疗已成为第三大临床治疗手段。目前临床上应用最广的介入治疗是经导管动脉栓塞术(TCE)和经导管动脉化疗栓塞术(TACE)，主要用于晚期肿瘤的治疗。这种方法能准确地将药物注入病变部位，同时对肿瘤的供血动脉进行栓塞，有效阻断其供血，导致肿瘤缺血坏死亡，但对其它部位的组织细胞毒副作用很小，治疗效果明显。介入栓塞治疗的一个重要因素是血管栓塞剂的选择，栓塞剂直接决定了治疗效果的好坏。对于用于肿瘤治疗的血管栓塞材料，要求有如下的特点：1、具有良好的流动性，容易经导管注射，不粘管、不堵管；2、凝胶化时间合理，容易弥散填充到肿瘤末梢血管中，在肿瘤末梢血管铸型。3、栓塞强度合理，抗血流冲刷，维持长期血管栓塞的效果；4、具有良好的可视性，即X-射线屏蔽能力，引导栓塞剂递送到正确的靶标部位；5、对抗肿瘤药物长效缓控释放。然而就以上标准而言，目前市场上尚无一种栓塞剂能“打天下”，需要开发各种不同的栓塞剂以适应临床需求。聚N-异丙基丙烯酰胺类温度敏感型聚合物作为一种液体栓塞材料，在溶胶状态具有较低的粘度，同时具有较好的触变性、快的凝胶化速度和良好的生物相容性而成为医疗器械介入用血管栓塞材料的研究热点。中国专利技术专利，CN1923303A，公开了一种用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系，包括聚N-异丙基酰胺类聚合物纳米凝胶和分散介质，这种血管栓塞体系具有体外流动性好，溶胶-凝胶相变速度快等特性，适用于肿瘤部位的血管栓塞和动静脉畸形等疾病的治疗。但是，这种血管栓塞体系具有以下缺点：1、其流动性虽然优于固体栓塞材料，但其粘度大，流动性相对于目前临床常用的超液化碘油还有一定的差距，临床时推注仍有一定难度；2、溶胶-凝胶相变速率过快，临床使用时，可操作时间短，增加了临床医生的操作难度。中国专利技术专利，CN1569909A，公开了一种温度敏感型聚合物及其制备方法，以N-异丙基丙烯酰胺与N-正丙基丙烯酰胺为单体形成共聚物，得到温度敏感型聚合物，将聚合物配制成水溶液，加入适当的显影剂，得到血管栓塞材料。本专利技术提供的血管栓塞材料体温时迅速沉淀析出，栓塞病变血管，从而达到治疗目的。主要应用于脑动静脉畸形(AVM)类对于肝癌，肾癌等的肿瘤栓塞没有提及。中国专利技术专利，CN101690831A，公开了一种温敏凝胶类血管栓塞材料，包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)类聚合物纳米凝胶和分散介质，分散介质为水溶性含碘造影剂注射液或其稀释液。本专利技术提供的温敏凝胶血管栓塞材料，可以通过纳米凝胶中共聚物的种类和用量、交联剂用量等因素以及造影剂的种类和含量调节血管栓塞材料的相转变温度和起栓塞效果所需的最低纳米凝胶含量，得到粘度低、栓塞性好、可显影的温敏凝胶血管栓塞材料。但是，本专利技术提供的温敏凝胶类血管栓塞材料仍然存在下述问题：1、虽然通过造影剂的种类和含量调节降低了血管栓塞材料的粘度，但是其流动性仍然不能媲美超液化碘油，临床操作是仍然存在推注困难的问题；2、未能解决血管栓塞材料使用时发散的问题，临床使用时存在被血流冲刷而分散的风险。中国专利技术专利，CN104130348A公开了一种温度敏感型液体栓塞材料，由聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)聚合物、显影剂和溶剂组成。选用聚合物浓度为5％的液体栓塞材料对家猪进行肾动脉栓塞实验，对家猪的单侧肾动脉进行了成功栓塞，栓塞过程未发生堵管现象，拔管顺利，表明栓塞材料容易判断栓塞材料起点和终点，容易输入微导管，生物相容性好。但是，本专利技术提供的液体栓塞材料还存在以下问题：由于本专利技术提供的血管栓塞材料中聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)为线性聚合物，当低浓度时，栓塞强度不足，具体表现在体外模拟实验时，玻璃珠难以被栓堵，容易被冲刷；当高浓度时，弥散性也不好，表现在其仅栓塞玻璃珠的上端。因此，本专利技术的血管栓塞材料，弥散性差，临床时存在容易被血流冲刷而发散风险，因此也没有从根本上解决介入栓塞术中，栓塞材料出微导管后因发散引起的安全问题。
技术实现思路
为解决现有技术存在的问题，本专利技术提供一种血管栓塞材料，组合物在常温下本品黏度极低，为流动性良好的溶胶态，可媲美于超液化碘油的流动性，在体温时转变为固态的凝胶态，其凝胶化动力学可调控，主要用于富血供肿瘤(如肝癌、肾癌等)的血管栓塞治疗。临床操作可控性强，在微导管中不粘管，不堵管，易推注；进入血管后，以弥散填充的方式，实现从末梢血管到主动脉的各级脉管的原位“铸型”栓塞，有效抑制肿瘤血管侧枝循环的建立，提高肿瘤治疗效果。具有合适的凝胶强度，抗血流冲刷，性能优于碘油，可持久栓塞靶血管。具有理想的显影性能，避免了临床使用时需与显影剂临用共混等操作带来的安全风险以及显影效果清晰度不够等问题。包含化疗药物的血管栓塞材料，化疗药物的缓控释放，实现化疗与血管栓塞的联合治疗，有效的抑制肿瘤的生长。本专利技术为实现上述技术目的，采用如下的技术方案：聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)在制备血管栓塞材料中的用途，其中，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)是交联聚合物，该交联聚合物的制备方法为：以N-异丙基丙烯酰胺为单体，N,N’-二亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，甲基丙烯酸丁酯为共聚单体，采用无皂乳液聚合法，通过热引发自由基聚合得到聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)交联聚合物。进一步的，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)在制备血管栓塞材料中的用途，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)具有下列结构式：其中，m,n表示具有一定数量重复单元，没有具体数值范围，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)为球形，可选的，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)的特性黏数为40～100ml/g。一种血管栓塞材料，含有分散介质和聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)，其中，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)为交联聚合物。进一步的，一种血管栓塞材料，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)具有下列结构式：其中，m，n表示具有一定数量重复单元，没有具体数值范围，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)为球形，可选的，聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)的特性黏数为40～100ml/g。进一步的，一种血管栓塞材料，分散介质含有电解质，显影剂、pH值调节剂和水。其中，电解质为选自氯化钠、氢氧化钠、氯化钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、依地酸钠钙中的至少一种。显影剂包括含碘多元醇，含碘多元醇为碘海醇、碘佛醇、碘帕醇或碘比醇中的至少一种。pH值调节剂包括盐酸。优选的，血管栓塞材料的pH值为6.5～8.0。进一步的，一种血管栓本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑甲基丙烯酸丁酯)在制备血管栓塞材料中的用途，其特征在于：所述聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑甲基丙烯酸丁酯)是交联聚合物，该交联聚合物的制备方法为：以N‑异丙基丙烯酰胺为单体，N,N’‑二亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，甲基丙烯酸丁酯为共聚单体，采用无皂乳液聚合法，通过热引发自由基聚合得到聚(N‑异丙基丙烯酰胺‑co‑甲基丙烯酸丁酯)交联聚合物。

【技术特征摘要】
1.聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)在制备血管栓塞材料中的用途，其特征在于：所述聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)是交联聚合物，该交联聚合物的制备方法为：以N-异丙基丙烯酰胺为单体，N,N’-二亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，甲基丙烯酸丁酯为共聚单体，采用无皂乳液聚合法，通过热引发自由基聚合得到聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)交联聚合物。2.根据权利要求1所述的聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)在制备血管栓塞材料中的用途，其特征在于：所述聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)具有下列结构式：其中，m,n表示具有数量重复单元；所述聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)的特性黏数为40～100ml/g。3.一种血管栓塞材料，其特征在于，含有：分散介质和聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)，所述聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)为交联聚合物。4.根据权利要求3所述的血管栓塞材料，其特征在于：所述聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)具有下列结构式：其中，m,n表示具有数量重复单元；所述聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)的特性黏数为40～100ml/g。5.根据权利要求3所述的血管栓塞材料，其特征在于，所述分散介质含有：电解质，所述电解质为选自氯化钠、氢氧化钠、氯化钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、依地酸钠钙中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海霞，刘宏，李涵，曾坚，刘爽，卢欣，郭俊成，袁冰寒，李玲，
申请(专利权)人：安疗生命科学武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42