一种形成噁唑烷-4-酮的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种形成噁唑烷‑4‑酮的合成方法，以构建含有噁唑烷酮的五元环化合物作为目标骨架，选取不饱和醛和α‑卤代酰胺作为反应原料，不饱和醛和α‑卤代酰胺的摩尔比为1:1.5～2，碱溶液的作用下，在有机溶剂中，室温条件反应后处理即得目标产物，所述目标产物的反应机理是α‑卤代酰胺与碱作用下形成氮杂氧烯丙基正离子关键中间体，然后与不饱和醛中的醛羰基进行环加成反应，实现目标产物的合成。本发明专利技术与以往的方法相比，该方法除了机理上具有创新外，也具有条件简单温和，原料易得，反应时间短，后处理简单等优点，仅在室温下通过无机碱的作用下就能实现这一反应过程。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学合成
领域，具体是一种合成噁唑烷-4-酮的新方法。
技术介绍
噁唑烷酮是一类有着广泛的生物活性的化合物，包括抗抑郁，抗组胺，抗真菌，抗高血压，抗癌，抗病毒以及抗菌等作用，因其天然存在的多样生物活性，因而对其结构的合成能受到有机化学家们的重视。在此类噁唑烷酮骨架的化合物中，对于2-噁唑烷酮的合成研究比较广泛与深入，并且该类药物由于其丰富的生物活性在临床上也得到了广泛的应用。2000年4月，第一个恶唑烷酮类抗菌药-Linezolid(利奈唑胺)(式1)在美国批准上市，之后包括Johnson&JohnsonPharmaceutical在内的公司对该类药物进行了大量的研究，并且该公司研发出了可降低Linezolid的耐药性和毒性的一类新型的吡咯并吡唑基取代的噁唑烷酮类化合物，RWJ-416457作为其中的代表化合物进行了进一步的研究开发(式2)。但是对于噁唑烷-4-酮的合成与研究却得到极少的关注，这类药物被发现在天然化合物中存在而且有着优异的抗真菌以及抗菌活性，例如在关岛海洋沉积物中发现的lipoxazolidinonesA-C以及在亚北极海鞘类Synoicumpulmonaria生物中发现的synoxazolidinonesAandB(式3)等。可见其不亚于2-噁唑烷酮优异的生物活性使得合成该类化合物具有重大的研究价值。目前合成噁唑烷-4-酮的化学方法并不多，本专利技术前现有合成噁唑烷-4-酮的化学方法主要有以下两种：1977年，Kanetani在Heterocycles发表的利用N取代的α羟基酰胺和甲醛在对甲苯磺酸的作用下得到包含噁唑烷-4-酮在内的多元环化合物,并且得到了最简单的3-甲基-噁唑烷-4-酮(式4)。2016年，ArnaudMartel和SebastienComesse及其团队在OrganicLetters上发表了利用烯醇醚类化合物与含羟基α溴酰胺在无机复合盐的作用下通过多米诺，O-烷基化，-N杂Michael加成，分子内的逆克莱森缩合最终得到含有噁唑烷-4-酮类骨架的化合物(式5)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种形成噁唑烷-4-酮的合成方法，本专利技术与以往的方法相比，该方法除了机理上具有创新外，也具有条件简单温和，原料易得，反应时间短，后处理简单等优点，仅在室温下通过无机碱的作用下就能实现这一反应过程。一种形成噁唑烷-4-酮的合成方法，以构建含有噁唑烷酮的五元环化合物作为目标骨架，选取不饱和醛和α卤代酰胺作为反应原料，不饱和醛和α卤代酰胺的摩尔比为1:1.5～2，碱溶液的作用下，在有机溶剂中，室温条件反应后处理即得目标产物，所述目标产物的反应机理是α卤代酰胺与碱作用下形成氮杂氧烯丙基正离子关键中间体，然后与不饱和醛中的醛羰基进行环加成反应，实现目标产物的合成；反应方程式如下：式中(1)、(2)、(3)为氮杂氧烯丙基正离子中间体前体的一种，分别为N-取代-α卤素取代酰胺、N-取代-3-亚甲基氧杂吖丙啶、N-取代吖丙啶-2-酮；(4)为氮杂氧烯丙基正离子关键中间体；(5)为不饱和醛中的醛羰基；(6)为噁唑烷酮的五元环化合物。所述的不饱和醛采用肉桂醛、4-甲氧基肉桂醛、4-硝基肉桂醛、4-氯肉桂醛、4-氟肉桂醛、α正己基肉桂醛、α甲基肉桂醛、α溴肉桂醛、邻甲氧基肉桂醛、1-萘甲醛、2-呋喃丙烯醛、对溴苯甲醛、噻吩-2-甲醛、2,4-己二烯醛、对甲氧基肉桂醛、邻硝基肉桂醛中的一种。所述的N-取代-α卤素取代酰胺优选采用N-苄氧基α甲基α溴丙酰胺、N-苄氧基α溴丙酰胺、N-苄氧基α溴丁酰胺、N-苄氧基α溴α苯基乙酰胺中的一种；所述的α卤代酰胺采用N-苄氧基-α-甲基-α-溴丙酰胺、N-苄氧基-α-溴丙酰胺、N-苄氧基α溴丁酰胺、N-苄氧基-α-溴-α-苯基乙酰胺中的一种；所述的N-取代-3-亚甲基氧杂吖丙啶优选采用2-苄氧基-3-(丙基-2-亚基)-1,2-氧杂吖丙啶、2-苄氧基-3-(丁基-2-亚基)-1,2-氧杂吖丙啶、2-苄氧基-3-(戊基-2-亚基)-1,2-氧杂吖丙啶、2-苄氧基-3-(己基-2-亚基)-1,2-氧杂吖丙啶、2-苄氧基-3-(庚基-2-亚基)-1,2-氧杂吖丙啶中的一种；所述的N-取代吖丙啶-2-酮优选采用1-苄氧基-3,3-二甲基吖啶-2-酮、1-苄氧基-3-甲基-3-乙基吖啶-2-酮、1-苄氧基-3-甲基-3-丙基吖啶-2-酮、1-苄氧基-3,3-二乙基吖啶-2-酮、1-苄氧基-3-甲基-3-丁基吖啶-2-酮、1-苄氧基-3-甲基-3-丙基吖啶-2-酮、1-苄氧基-3-乙基-3-丙基吖啶-2-酮中的一种。所述的有机溶剂采用二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氟乙醇、四氟丙醇、六氟异丙醇中的一种；且所述的有机溶剂的加入量与不饱和醛的摩尔比约为1:100～200。所述的碱采用无机碱或有机碱；且所述的碱的加入量与不饱和醛的摩尔比为1:1。所述的无机碱优选采用碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢化钠、碳酸氢铵中的一种，所述的有机碱优选采用三乙胺、吡啶、哌啶、四甲基乙二胺、N-甲基吗啉、二乙醇胺、N,N-二甲基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)中的一种。本专利技术的有益效果是：本专利技术与以往的方法相比，该方法除了机理上具有创新外，也具有条件简单温和，原料易得，反应时间短，后处理简单等优点，仅在室温下通过无机碱的作用下就能实现这一反应过程。具体实施方式实施例1本实施例的一种形成噁唑烷-4-酮的合成方法，在10ml圆底烧瓶中加入肉桂醛(结构式如式5a)(0.1mmol，13.2mg)，六氟异丙醇HFIP(1ml)，N-苄氧基-α-甲基-α-溴丙酰胺(结构式如1a)(0.20mmol，54.2mg)，碳酸钾(0.1mmol，13.8mg)。室温条件下搅拌直到醛反应完为止(TLC监测)，之后混合物经过减压蒸馏，接着以石油醚和乙酸乙酯为洗脱液进行柱层析得到结构式如式6a的3-苄氧基-5.5-二甲基-2-苯乙烯基噁唑烷-4-酮(白色固体，熔点120℃，32.0mg，产率99％)。反应方程式为：将得到的3-苄氧基-5.5-二甲基-2-苯乙烯基噁唑烷-4-酮的结构进行核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.27(m,10H),6.71(d,J＝15.8Hz,1H),5.89(dd,J＝15.8,7.9Hz,1H),5.20(d,J＝7.9Hz,1H),5.08(d,J＝10.6Hz,1H),4.96(d,J＝10.6Hz,1H),1.48(s,3H),1.38(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ172.52(s),137.95(s),135.14(s),134.64(s),129.93(s),129.14(s),128.94(s),128.68(s),128.53(s),127.19(s),124.46(s),87.87(s),78.44(s),77.73(s),25.53本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种形成噁唑烷‑4‑酮的合成方法，其特征在于：以构建含有噁唑烷酮的五元环化合物作为目标骨架，选取不饱和醛和α‑卤代酰胺作为反应原料，不饱和醛和α‑卤代酰胺的摩尔比为1:1.5～2，碱溶液的作用下，在有机溶剂中，室温条件反应后处理即得目标产物，所述目标产物的反应机理是α‑卤代酰胺与碱作用下形成氮杂氧烯丙基正离子关键中间体，然后与不饱和醛中的醛羰基进行环加成反应，实现目标产物的合成；反应方程式如下：式中(1)、(2)、(3)为氮杂氧烯丙基正离子中间体前体的一种，分别为N‑取代‑α卤素取代酰胺、N‑取代‑3‑亚甲基氧杂吖丙啶、N‑取代吖丙啶‑2‑酮；；(4)为氮杂氧烯丙基正离子关键中间体；(5)为不饱和醛中的醛羰基；(6)为噁唑烷酮的五元环化合物。

【技术特征摘要】
1.一种形成噁唑烷-4-酮的合成方法，其特征在于：以构建含有噁唑烷酮的五元环化合物作为目标骨架，选取不饱和醛和α-卤代酰胺作为反应原料，不饱和醛和α-卤代酰胺的摩尔比为1:1.5～2，碱溶液的作用下，在有机溶剂中，室温条件反应后处理即得目标产物，所述目标产物的反应机理是α-卤代酰胺与碱作用下形成氮杂氧烯丙基正离子关键中间体，然后与不饱和醛中的醛羰基进行环加成反应，实现目标产物的合成；反应方程式如下：式中(1)、(2)、(3)为氮杂氧烯丙基正离子中间体前体的一种，分别为N-取代-α卤素取代酰胺、N-取代-3-亚甲基氧杂吖丙啶、N-取代吖丙啶-2-酮；；(4)为氮杂氧烯丙基正离子关键中间体；(5)为不饱和醛中的醛羰基；(6)为噁唑烷酮的五元环化合物。2.如权利要求1所述的一种形成噁唑烷-4-酮的合成方法，其特征在于：采用肉桂醛、4-甲氧基肉桂醛、4-硝基肉桂醛、4-氯肉桂醛、4-氟肉桂醛、α-正己基肉桂醛、α-甲基肉桂醛、α-溴肉桂醛、邻-甲氧基肉桂醛、1-萘甲醛、2-呋喃丙烯醛、对-溴苯甲醛、噻吩-2-甲醛、2,4-己二烯醛、对-甲氧基肉桂醛、邻-硝基肉桂醛中的一种。3.如权利要求1所述的一种形成噁唑烷-4-酮的合成方法，其特征在于：所述的α卤代酰胺采用N-苄氧基-α-甲基-α-溴丙酰胺、N-苄氧基-α-溴丙酰胺、N-苄氧基α溴丁酰胺、N-苄氧基-α-溴-α-苯基乙酰胺中的一种；所述的N-取代-3-亚甲基氧杂吖丙啶优选采用2-苄氧基-3-(丙基-2-亚基)-1,2-氧杂吖丙啶、2-苄氧基-3-(丁基-2-亚基)-1,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨丽敏，钟国富，江胜胜，颜骏，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33