磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种磷酸核苷类化合物，如式(I)所示；与现有技术相比，本发明专利技术提供的磷酰胺核苷类化合物在抗HIV和抗乙肝方面具有显著优越于TAF的抗病毒活性，一些化合物抗HIV活性比TAF高达10倍左右，同样的化合物抗乙肝活性也优于TAF2～5倍；并且该磷酰胺核苷类化合物具有更稳定的化学性质，水解酶更难水解，与TAF相比在毒性方面特别是肾毒性方面具有优越性，可以用更低临床剂量的本发明专利技术化合物或其异构体有效的治疗HIV和/或HBV患者。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药抗病毒
，尤其涉及磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HIV)有两种类型，HIV-1型和HIV-2型，严重感染HIV-1的病人会引起免疫功能缺乏(ARC和AIDS)。HIV作为世界上传染性最严重的疾病之一，在2012年全球有三千五百万人感染艾滋病，新增270万病例，将近二百三十万人死于艾滋病。最新研究表明青少年中HIV感染人数成急剧上升趋势，所以仍然需要开发新高效低毒的药物以及新的药物组合用于治疗和预防艾滋病。在2015年，HIV的药物市场为242.3亿美元，并以每年8.6％的速度增长，预计在2019年达到250亿美元的市场销售。目前开发治疗和预防HIV的药物主要是阻断或调节HIV病毒复制的关键酶和过程，如HIV逆转录酶、HIV蛋白酶和整合酶以及最新的可以有效阻断HIV进入细胞关键糖蛋白的药物。这些药物以及联合用药的鸡尾酒疗法(HAART)主要含有两个核苷类药物和一种其他药物。由于现有的抗HIV药物或者复方均不能清除体内的HIV病毒，对于长期和终身治疗HIV感染患者，产生的耐药性使正在治疗的药物活性降低或失去活性；另外早期开发药物的高毒性和各种副作用对于长期用药的病人也是一个严重的问题。因此需要开发新的化学实体，具有新颖的结构和新的作用方式，并且低毒和高活性，用于新的组合物治疗已经产生耐药性的病人。HIV逆转录酶(RT)是一种重要的病毒蛋白酶，在病毒的复制过程中起关键作用。HIV的逆转录酶是杂二聚体，包含P66和P51两个亚基。FDA批准的逆转录酶抑制剂分为核苷抑制剂(NRTIs)和非核苷抑制剂(NNRTIs)。其中核苷类药物包括AZT、ddI、ddC、d4T、3TC,、abacavir、emtricitabine和tenofovir等。(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤(替诺福韦，PMPA，TFV)具有抗艾滋病和乙肝活性，毒性远低于阿德福韦。但由于TFV的强酸性和极性，很难透过细胞膜，导致生物利用度差，且高浓度的TFV会加重肾小球的渗透负担，特别是对于肾功能缺陷的病人，严重的肾小管毒性会导致Fanconi综合症，同时TFV的强酸性对骨质也有一定的毒性。TDF(tenofovirdisoproxilfumarate)是PMPA双酯前药的富马酸盐，是吉利德科学公司开发的优于阿德福韦酯的新一代前药，在2001年和2008年被美国视频药品管理局(USFDA)批准用于一线药物治疗HIV和HBV的感染病人。TDF极大的提高了细胞的穿透性和口服吸收利用度，加上TDF体外筛选具有很高的抗HIV和HBV活性，优秀的抗耐药性和良好的安全性，在抗艾滋病方面广泛用于各种复方剂型。其中复方之一的特鲁瓦达(Truvada)就是泰诺福韦酯和恩曲他滨固定复方，广泛用于抗HIV和HBV的治疗，另外也是美国疾控中心推荐的用于预防艾滋病的药物。Truvada在2015年的销售为41.5亿美元，占HIV市场销售的17.1％。但TDF同样存在缺点，在血浆中不稳定，容易水解为TFV，另一方面，对于肾功能缺陷的病人，TDF可能引起肾毒性的风险。为了降低TDF在血浆水解的TFV浓度，吉利德科学公司开发了代谢更稳定的药物替诺福韦艾拉酚胺(Tenofoviralafenamidefumarate(TAF))，TAF的两个复方(Genvoya和Odefsey)被美国食品药品管理局(USFDA)批准用于一线药物治疗HIV。TAF治疗HBV的两个三期临床取得成功。TAF在血浆中比TDF稳定，大部分TAF吸收进入细胞。TAF与TDF相比，在两个方面有显著的区别：(1)TAF代谢的TFV在血浆中的浓度比TDF低90％；(2)TAF代谢的TFV在免疫细胞的浓度比TDF高4倍。所以低剂量的TAF可以显著降低的TDF引起的肾毒性和骨毒性。尽管TAF具有临床应用的低剂量性和很高的抗HIV和HBV活性，临床上仍然需要开发新的化合物和新的作用方式，进一步专利技术比TAF更好的稳定性和更高的体外活性，从而有效的降低药物临床剂量和进一步降低化合物的肾毒性和骨毒性，更好的发挥治疗乙肝和艾滋病的临床效果。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种磷酰胺核苷类化合物及其药学上可接受的盐与应用、药物组合物，该磷酰胺核苷类化合物具有较高的抗HIV活性。本专利技术提供了一种磷酰胺核苷类化合物，如式(I)所示：其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；R2选自C6～C30的芳基；所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基。优选的，所述R1选自C1～C3的烷基或C3～C6的环烷基。优选的，如以下结构所示：本专利技术还提供了一种磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐，如式(II)所示：其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；R2选自C6～C30的芳基；所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基；所述acid为药学上可接受的酸。优选的，所述acid选自富马酸、半富马酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、盐酸、硫酸与磷酸中的一种。优选的，如以下结构所示：本专利技术还提供了一种磷酰胺核苷类化合物和/或磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗病毒感染疾病的药物中的应用。优选的，所述病毒为HIV病毒、HBV病毒、乙型肝炎病毒与乙肝病毒中的一种或多种。本专利技术还提供了一种药物组合物，包括磷酰胺核苷类化合物和/或磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐。优选的，还包括其他的治疗剂和/或增强剂；所述其他的治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、HBV衣壳抑制剂、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂与乙肝RNAi药物中的一种或多种；所述增强剂选自托那韦和/或可比西他本专利技术提供了一种磷酸核苷类化合物，如式(I)所示；其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；R2选自C6～C30的芳基；所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基。与现有技术相比，本专利技术提供的磷酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酰胺核苷类化合物，如式(I)所示：其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；R2选自C6～C30的芳基；所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基。

【技术特征摘要】
1.一种磷酰胺核苷类化合物，如式(I)所示：其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；R2选自C6～C30的芳基；所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自苯基、联苯基或萘基。2.根据权利要求1所述的磷酰胺核苷类化合物，其特征在于，所述R1选自C1～C3的烷基或C3～C6的环烷基。3.根据权利要求1所述的磷酰胺核苷类化合物，其特征在于，如以下结构所示：4.一种磷酰胺核苷类化合物药学上可接受的盐，如式(II)所示：其中，R1选自C1～C6的烷基、C3～C6的环烷基、C4～C7的杂环烷基、C2～C6的卤代烷基、C6～C10的芳基、C7～C10的芳烷基、C3～C10烷酰基氧烷基、C7～C10芳酰基氧烷基或C3～C10烷氧羰基氧烷基；R2选自C6～C30的芳基；所述芳基选自未取代芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基选自卤素、烷基、环烷基、环杂烷基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、氰基、杂芳基或烷基硅基；未取代的芳基选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：张红利，杨光，
申请(专利权)人：张红利，杨光，
类型：发明
国别省市：河南;41