二芳基硫醚衍生物的给药方案制造技术

本发明专利技术涉及二芳基硫醚衍生物的给药方案。本发明专利技术涉及用于治疗方法、任选地用于治疗自身免疫性病症的方法的式(I)化合物，其中X，R1，R2，R3，R4和R5，n如本发明专利技术所定义；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药；或式(II)化合物，其中R1a，R2a，R3a，R4a，R5a，R6a，R7a，Xa且na如本发明专利技术所定义；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，其中将所述式(I)或(II)的化合物在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准日剂量的剂量施用，然后将其增加、任选地逐步地增加至所述化合物的标准日剂量。

【技术实现步骤摘要】
本申请为分案申请，原申请的申请号为201180022711.3，申请日为2011年5月5日，优先权日为2010年5月6日，专利技术名称为“二芳基硫醚衍生物的给药方案”。专利
本专利技术涉及可用作免疫抑制剂或免疫调节剂的二芳基硫醚衍生物或激动剂的给药方案。更具体而言，本专利技术涉及使用这些二芳基硫醚衍生物治疗患有自身免疫性疾病或障碍的患者的给药方案。专利技术背景用于本专利技术的二芳基硫醚衍生物是作为激动剂向一种或多种1-磷酸-鞘氨醇受体例如S1P1至S1P8发信号的S1P受体调节剂或激动剂。激动剂与S1P受体结合可导致例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成Gα-GTP和Gβγ-GTP和/或增加激动剂占据的受体的磷酸化作用和/或下游信号途径/激酶的活化。S1P受体调节剂或激动剂是有用的治疗性化合物，可用于治疗哺乳动物、特别是人类的各种病症。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了S1P受体调节剂或激动剂在预防移植排斥中的效力。此外，由于它们的免疫调节作用，S1P受体调节剂或激动剂还可用于治疗炎性和自身免疫性疾病。具体地讲，已经在人类中证实了S1P受体激动剂FTY720在治疗多发性硬化中的效力(记载于例如“FTY720therapyexertsdifferentialeffectsonTcellsubsetsinmultiplesclerosis(FTY720疗法对多发性硬化中的T细胞亚群发挥不同的作用)”，MehlingM,BrinkmannV,AntelJ,Bar-OrA,GoebelsN,VedrineC,KristoficC,KuhleJ,LindbergRL,KapposL.Neurology，2008年10月14日；71(16):1261-7；和“Oralfingolimod(FTY720)forrelapsingmultiplesclerosis(用于复发的多发性硬化的口服芬戈莫德(FTY720))”，KapposL,AntelJ,ComiG,MontalbanX,O'ConnorP,PolmanCH,HaasT,KornAA,KarlssonG,RadueEW；FTY720D2201研究小组，NEnglJMed.2006年9月14日；355(11):1124-40.)。S1P受体调节剂或激动剂可以以治疗剂量产生负性变时作用(negativechronotropiceffect)，即，它们可降低心脏节律，如例如“FTY720:Placebo-ControlledStudyoftheEffectonCardiacRateandRhythminHealthySubjects(FTY720:安慰剂对照的在健康个体中进行的对心率和心脏节律的影响的研究)”，RobertSchmouder,DeniseSerra,YibinWang,JohnM.Kovarik,JohnDiMarco,ThomasL.Hunt和Marie-ClaudeBastien。J.Clin.Pharmacol.2006；46；895中所述。施用1.25mg的FTY720可使心率降低约8次/分(BPM)。作为该副作用的一个结果，一些S1P调节剂或激动剂疗法可能不得不在密切的医学监视下开始以确保心律保持在可接受的水平。这可能涉及患者的入院治疗，从而使得治疗更加昂贵和复杂。本专利技术的二芳基硫醚衍生物通常耐受良好并引起相对轻的负性变时作用。然而，甚至是轻的负性变时作用也能引起一些患者不适，例如静息心率低的患者。所述不适可以影响患者依从性，例如作为治疗休息期(treatmentholiday)后重新开始治疗的抑制因素。此外，由于所观测到的负性变时作用经常随剂量增加而增加，所以负性变时作用的降低可使所使用的剂量范围更宽。因此，需要减少可由施用以上的二芳基硫醚衍生物引起的负性变时副作用，同时仍能保证施用适当的剂量以治疗或预防通过施用该化合物来治疗或预防的疾病。此外，还需要增强患者的依从性。专利技术简述在本专利技术的第一个方面提供了用于治疗或预防方法、任选地用于治疗或预防自身免疫性病症的方法的式I化合物:其中X是O、S、SO或SO2；R1是卤素、三卤甲基、-OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，所述苯基各自任选地被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；R2是H、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；R4和R5各自独立地是H或式(a)的基团其中R8和R9各自独立地是H或任选地被卤素所取代的C1-4烷基；n是1至4的整数；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药；或式II化合物其中R1a是卤素、三卤甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基-磺酰基、芳烷基、任选地被取代的苯氧基或芳烷基氧基；R2a是H、卤素、三卤甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；R3a是H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄氧基；R4a是H、C1-4烷基、苯基、任选地被取代的苄基或苯甲酰基、或低级脂族的C1-5酰基；R5a是H、一卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷硫基-甲基、羟基乙基、羟基丙基、苯基、芳烷基、C2-4链烯基或–炔基；R6a是H或C1-4烷基；R7a是H、C1-4烷基或如上文所定义的式(a)的基团，Xa是O、S、SO或SO2；且na是1至4的整数；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，其中将所述式I或II的化合物在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准日剂量的剂量施用，然后将其增加、任选地逐步地增加至标准日剂量。在本专利技术的第二个方面提供了如在第一个方面定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药在制备药物中的应用，所述药物任选地用于治疗或预防自身免疫性病症，其中将所述化合物在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准日剂量的剂量施用，然后将其增加、任选地逐步地增加至标准日剂量。在本专利技术的第三个方面提供了治疗或预防有需要的患者、任选地患有自身免疫性病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用如在第一个方面定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准的日治疗剂量的日剂量施用，之后开始以所需的标准的日治疗剂量施用所述化合物。在本专利技术的第四个方面提供了评价患者对如在本专利技术的特定方面(例如第一至第三方面)或实施方案中的任何一项中所述的治疗方案的需要或适合性的方法，其包括以下步骤:(i)确定待使用如在第一个方面中所定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药进行治疗的患者是否属于上文所述的治疗方案的应用对其有益的类别；和(ii)如果本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗方法、任选地用于治疗自身免疫性病症的方法的式I化合物:其中X是O、S、SO或SO2；R1是卤素、三卤甲基、‑OH、C1‑7烷基、C1‑4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、‑CH2‑OH、‑CH2‑CH2‑OH、C1‑4烷硫基、C1‑4烷基亚磺酰基、C1‑4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1‑4烷基或苯基‑C1‑4烷氧基，所述苯基各自任选地被卤素、CF3、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基所取代；R2是H、卤素、三卤甲基、C1‑4烷氧基、C1‑7烷基、苯乙基或苄氧基；R3是H、卤素、CF3、OH、C1‑7烷基、C1‑4烷氧基、苄氧基、苯基或C1‑4烷氧基甲基；R4和R5各自独立地是H或式(a)的基团其中R8和R9各自独立地是H或任选地被卤素所取代的C1‑4烷基；n是1至4的整数；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药；或式II化合物其中R1a是卤素、三卤甲基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基、C1‑4烷基亚磺酰基、C1‑4烷基‑磺酰基、芳烷基、任选地被取代的苯氧基或芳烷基氧基；R2a是H、卤素、三卤甲基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；R3a是H、卤素、CF3、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷硫基或苄氧基；R4a是H、C1‑4烷基、苯基、任选地被取代的苄基或苯甲酰基、或低级脂族的C1‑5酰基；R5a是H、一卤代甲基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基‑甲基、C1‑4烷硫基‑甲基、羟基乙基、羟基丙基、苯基、芳烷基、C2‑4链烯基或–炔基；R6a是H或C1‑4烷基；R7a是H、C1‑4烷基或如上文所定义的式(a)的基团，Xa是O、S、SO或SO2；且na是1至4的整数；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，其中将所述式I或II的化合物在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准日剂量的剂量施用，然后将其增加、任选地逐步地增加至所述化合物的标准日剂量。...

【技术特征摘要】
2010.05.06 EP 10162082.11.用于治疗方法、任选地用于治疗自身免疫性病症的方法的式I化合物:其中X是O、S、SO或SO2；R1是卤素、三卤甲基、-OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，所述苯基各自任选地被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；R2是H、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；R4和R5各自独立地是H或式(a)的基团其中R8和R9各自独立地是H或任选地被卤素所取代的C1-4烷基；n是1至4的整数；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药；或式II化合物其中R1a是卤素、三卤甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基-磺酰基、芳烷基、任选地被取代的苯氧基或芳烷基氧基；R2a是H、卤素、三卤甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；R3a是H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄氧基；R4a...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·盖尔盖伊，E·勒冈诺克斯，E·沃尔斯特罗姆，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH