沉香中氯代四氢苯乙基色酮衍生物及其药物组合物的用途制造技术

本发明专利技术公开一类从沉香中提取分离的氯代四氢苯乙基色酮衍生物及其药物组合物在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥中的应用，特别是预防或治疗系统性炎症反应、肺炎、支气管炎、肝炎、肠炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾移植排斥、肝移植排斥和造血干细胞移植排斥。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及四个氯代四氢苯乙基色酮衍生物在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥中的应用，属于医药

技术介绍
人体免疫系统包括天然免疫和适应性免疫，在防御各种内外源因素导致的机体损伤中起重要作用。但是免疫功能过度激活也会导致严重的组织损伤。与免疫功能过度激活相关的的疾病主要有炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥。天然免疫过度激活主要导致炎症相关疾病或者加重炎症相关疾病机体损伤。适应性免疫过度激活导致自身免疫性疾病和器官移植排斥。目前预防或治疗炎症相关疾病的药物主要有糖皮质激素和环氧化酶抑制剂为代表的非甾体抗炎药。虽然糖皮质激素和非甾体抗炎药具有较好的抗炎作用，但是药物不良反应严重限制了它们的应用。糖皮质激素长期应用会导致代谢功能紊乱，非甾体抗炎药长期应用会导致胃溃疡。预防或治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥的药物主要有糖皮质激素和环孢素、他克莫司等适应性免疫抑制剂。糖皮质激素长期使用会导致代谢功能紊乱，而环孢素和他克莫司等适应性免疫抑制剂又具有较高的肾毒性。因此，开发新的结构和作用机制的天然免疫和适应性免疫抑制剂对于预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥具有重要意义。沉香是瑞香科植物白木香含有树脂的木材。中国药典记载沉香具有行气止痛、温中止呕、纳气平喘的功效，用于治疗胸腹胀闷疼痛、胃寒呕吐呃逆、肾虚气逆喘急。这些功效和治疗作用与现代医学的抗炎作用十分相似。本专利技术人对广泛存在于沉香中的苯乙基色酮衍生物进行了提取分离和结构鉴定，并对它们的天然免疫和适应性免疫抑制作用进行了筛选，以发现具有新的作用机制的天然免疫和适应性免疫抑制剂用于预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥。
技术实现思路
本专利技术人经过长期的提取分离和结构鉴定，从沉香中获得大量已知和未知的苯乙基色酮衍生物，经过药理筛选和深入的药效学研究，首次发现如下表格的3个已知氯代四氢苯乙基色酮衍生物(G1、G3和G4)(Chem.Pharm.Bull，2003，51(5)：560-564；HelveticaChimicaActa，2012，95：1657-1665)和1个新的氯代四氢苯乙基色酮衍生物(G2)具有良好的天然免疫和特异性免疫抑制作用。本专利技术的目的在于提供选自上述表格的1个新的氯代四氢苯乙基色酮衍生物(G2)。本专利技术的另一目的在于提供选自上述表格的新的氯代四氢苯乙基色酮衍生物G2的制备方法。本专利技术的又一目的在于提供选自上述表格中的四个氯代四氢苯乙基色酮衍生物通过天然免疫和特异性免疫抑制在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥中的应用。本专利技术的再一目的在于提供含有效剂量上述表格中一种或多种化合物的药物组合物通过天然免疫和特异性免疫抑制在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥中的应用。本专利技术首次从沉香中发现一种新的氯代四氢苯乙酮衍生物，具体结构如上述表格化合物G2，其特征在于氯原子和3个羟基在色酮环两侧，与化合物G4是立体异构体。所述化合物G2提取分离步骤如下：取沉香药材粉末，95％乙醇加热回流提取，减压浓缩至浸膏状，加水混悬，分别用石油醚、醋酸乙酯萃取。取醋酸乙酯部位浸膏，加硅胶拌样，上样于硅胶柱(200-300目)，依次用石油醚-醋酸乙酯(8∶1-1∶1)、氯仿-甲醇(20∶1-1∶3)梯度洗脱，得到GYF1～GYF7等7个流份。取流份GYF7，进一步经硅胶(200-300目)柱色谱分离，甲醇-二氯甲烷(1∶12)梯度洗脱，TLC检测，合并得到GYF7-1～GYF7-6等6个流份。取流份GYF7-3，经硅胶(200-300目)柱色谱分离，甲醇-二氯甲烷(1∶12)洗脱，得到GYF7-3-1～GYF7-3-5等5个流份。取流份GYF7-3-3经ODS反相柱分离，甲醇-水(50∶50)洗脱，洗脱液经半制备液相柱分离，乙腈-水(12∶88)洗脱，得到化合物G2(tR＝90min)。本专利技术的化合物G1、G3和G4可根据本领域公知的方法制备。本专利技术通过巨噬细胞株RAW264.7细胞和BV-2细胞筛选，证明化合物G1、G2、G3和G4具有抑制细菌脂多糖刺激RAW264.7细胞和BV-2细胞分泌一氧化氮的作用。本专利技术通过酶联免疫测定，证明抑制巨噬细胞分泌一氧化氮作用最强的化合物G4具有抑制细菌脂多糖刺激的RAW264.7细胞分泌炎症因子TNF-α和IL-6的作用。本专利技术通过流式细胞测定，证明G4具有抑制小鼠中性粒细胞活化的作用。本专利技术通过流式细胞测定，证明G4具有抑制小鼠脾脏CD4+T细胞活化的作用。本专利技术通过小鼠系统性炎症反应模型，证明通过灌胃给药化合物G4能够抑制静脉注射细菌脂多糖导致的系统性炎症反应。本专利技术通过Western-Blot实验，证明化合物G4可以通过抑制JNK信号通路抑制天然免疫和特异性免疫。本专利技术通过以上药理学实验证明了化合物G1、G2、G3和G4及其药物组合物可以通过天然免疫和特异性免疫抑制在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥中的应用。本专利技术的含化合物G1、G2、G3和G4的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。本专利技术的化合物或含有它们的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为口服、静脉注射、肌肉注射、鼻腔、口腔粘膜、皮肤或直肠等。本专利技术的化合物或含有它们的药物组合物的给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其它剂型如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。本专利技术的化合物的药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本专利技术的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本专利技术化合物的每天的合适剂量范围：本专利技术涉及的化合物的用量为0.1～10mg/Kg体重，可一次服用或分2～4次服用。本专利技术的化合物G1、G2、G3、G4或含有它们的药物组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。本专利技术的化合物预防或治疗的炎症相关疾病可以是系统性炎症反应、肺炎、支气管炎、肝炎、肾炎、胃炎、肠炎、神经炎症、皮肤炎症等。本专利技术的化合物预防或治疗的自身免疫性疾病可以是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性再生障碍性贫血、桥本甲状腺炎等。本专利技术的化合物预防或治疗的器官移植排斥可以是肾移植排斥、肝移植排斥、皮肤移植排斥、心脏移植排斥、造血干细胞移植排斥。附图说明附图为化合物G4对NF-κB通路和MAPK通路调节作用的Western-Blot检测图。具体实施方式以下将结合实施例对专利技术作进一步说明，但并不限制本专利技术的范围。实施例1：化合物G2的制备(1)实验材料药材：沉香。经北京中医药大学中药现代研究中心屠鹏飞教授鉴定为瑞香科植物白木香Aquilariasinensis(Lour.)Gilg含有树脂的木材。标本(CX2012029)存放于北京中医药大学中药现代研究中心标本库。试剂：乙醇、石油醚、醋酸乙酯、氯仿、甲醇、二氯甲烷、乙腈等化学试剂均为分析纯，购自北京化工厂。仪器及材料：美国Rudol本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自如下表格的化合物在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥中的应用。

【技术特征摘要】
1.选自如下表格的化合物在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥中的应用。2.含有权利要求1中任一化合物的药物组合物在预防或治疗炎症相关疾病、自身免疫性疾病和器官移植排斥中的应用。3.根据权利要求1和2的应用，所述的炎症相关疾病包括系统性炎症反应、肺炎、支气管炎、肝炎、肾炎、胃炎、肠炎、神经炎症、皮肤炎症。4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：屠鹏飞，李军，朱枝祥，顾宇凡，赵云芳，宋月林，霍会霞，
申请(专利权)人：北京中医药大学，
类型：发明
国别省市：北京;11