一种帕博昔布晶型A的制备方法技术

本发明专利技术提供一种帕博昔布晶型A的制备方法。该制备方法简单易行，使用试剂均为常规试剂，适合工业化大生产的需求，并且产品纯度高，满足药用晶型对纯度的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供一种帕博昔布晶型A的制备方法，属于化学合成

技术介绍
帕博昔布，英文名：Palbociclib，分子式:C24H29N7O2，CAS号:571190-30-2；化学结构：Palbociclib是辉瑞公司开发的一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和6抑制剂。CDKs4和6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。Palbociclib的适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。WO2014128588A1中公开了一种Palbociclib晶型A的制备方法，该方法使用“一锅法”(如下式)将化合物INB直接脱保护制备得到游离碱产物，并利用苯甲醚/正丁醇体系得到游离碱的药用A晶型。该方法的缺点是：1、该方法虽操作步骤少，但是所需反应温度较高(>120℃)，较难在工业上广泛应用。并且苯甲醚工业应用很少，具有特殊难闻异味，易燃，对人的皮肤有刺激性，危害环境。2、该“一步合成法”经历脱保护、游离碱的制备、制备晶型三个环节，该方法较容易引入未知杂质，不易实现化合物的纯化，难以保证产物的纯度。Palbociclib作为药用原料，还需要开发更好的结晶方法，提高产物纯度，以使产品达到药用晶型的标准。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种帕博昔布(Palbociclib)晶型A的制备方法，要求简单易行，使用试剂均为常规试剂，适合工业化大生产的需求，并且产品纯度高，满足药用晶型对纯度的要求。本专利技术提供的帕博昔布(Palbociclib)晶型A的制备方法为“两步法”，具体如下：步骤1：用化合物INB作为起始物，与药学上可接受的酸反应，制备Palbociclib的盐；步骤2：将Palbociclib的盐与强碱的水溶液反应，制备Palbociclib游离碱晶型A；本专利技术合成路线如下；反应式1：式中，boc表示叔丁氧羰基；HR表示药学上可接受的酸。优选的，反应式1中HR表示的酸，选自下列酸中的一种：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、苯甲酸、乳酸、苯甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、萘二酸、甲磺酸、乳酸、十二烷基磺酸、羟乙基磺酸。进一步优选的酸包括：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、草酸、戊酸、苯甲酸、乳酸、苯甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、羟乙基磺酸等。优选的，Palbociclib的盐是指其药学上可接受的盐，选自：盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苯甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘二酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、十二烷基磺酸盐、羟乙基磺酸盐等。进一步优选的盐包括：盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苯甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐等。优选的，本专利技术制备方法中，步骤1的反应溶剂为低级醇-水混合溶剂，其中低级醇∶水的体积比优选在100:1～10:1，最优选80:1；反应温度为55～65℃。优选的，本专利技术制备方法中，步骤2的反应溶剂为水-低级醇混合溶剂，其中低级醇的体积百分比为0～75％，水∶低级醇的体积比最优选为5:1；反应温度为室温。优选的，所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。优选的，强碱的水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或甲醇钠水溶液。进一步优选的，本专利技术HR表示的酸优选羟乙基磺酸，相对应的，Palbociclib的药学上可接受的盐优选羟乙基磺酸盐。本专利技术人经过大量的实验发现：在步骤1中使用羟乙基磺酸得到Palbociclib的羟乙基磺酸盐，产物收率更好、纯度更高；并且在步骤2中使用Palbociclib的羟乙基磺酸盐得到Palbociclib的游离碱晶型，同样产物收率更好、纯度更高。进一步优选的，以羟乙基磺酸为例，本专利技术反应路线如下：式中，boc表示叔丁氧羰基。本专利技术同时提供了一个用于制备帕博昔布晶型A的中间体化合物INC，本专利技术中间体化合物INC的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的双-羟乙基磺酸盐；结构式如下：本专利技术中，化合物INB可按照WO2014128588A1中公开的方法制备。本专利技术中，Palbociclib的药学上可接受盐的制备，除了用本专利技术公开的步骤1的方法外，还可以使用本领域技术人员掌握的其它方法制备。进一步优选的，步骤1：用化合物INB作为起始物，与药学上可接受的酸反应，制备Palbociclib的盐，具体操作如下：将化合物INB加入低级醇-水混合溶剂，升温至55-65℃；滴加药学上可接受的酸，药学上可接受的酸与化合物INB的摩尔比大于2:1；55-65℃持续搅拌至析出固体；过滤，得到产物。进一步优选的，低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。进一步优选的，药学上可接受的酸优选羟乙基磺酸。进一步优选的，步骤2用Palbociclib的盐作为起始物，与强碱的水溶液反应，制备Palbociclib游离碱晶型A，具体操作如下：将Palbociclib的盐加入低级醇-水混合溶剂，搅拌至澄清；过滤，向滤液中滴加强碱的水溶液，调节溶液pH值>8；持续室温搅拌至析出固体，过滤；水洗滤饼；干燥滤饼后得到产物。进一步优选的，低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种。进一步优选的，强碱的水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、甲醇钠水溶液。本专利技术制备方法的优点如下：1、化合物INB，CAS编号866084-31-3，是合成Palbociclib的重要中间体，化合物INB上的boc(叔丁氧羰基)基团、以及丁醚基团都是保护基，在下一步反应中脱除。现有技术WO2014128588A1中，使用“一锅法”将化合物INB直接脱保护制备得到游离碱产物，并利用苯甲醚/正丁醇体系得到游离碱的药用A晶型。该方法所需温度较高(>120℃)，且较容易引入未知杂质，不易实现化合物的纯化，难以保证产物的纯度。本专利技术使用“两步法”，先用化合物INB制备Palbociclib的盐，再用Palbociclib的盐制备Palbociclib游离碱晶型A；所需温度较低，第一步反应温度55-65℃，第二步反应温度为室温。本专利技术制备方法简单易行、适合工业化大生产的需求，并且产品纯度高，满足药用晶型对纯度的要求。2、现有技术WO2014128588A1中，使用了苯甲醚作为结晶溶剂，苯甲醚工业应用很少，成本高，具有特殊难闻异味，易燃，对人的皮肤有刺激性，危害环境，溶剂残留在产品中对人体有危害性。本专利技术使用试剂均为常规试剂，水、低级醇(例如甲醇)等，成本低，对人体和环境危害小，后处理易于除去。3、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕博昔布晶型A的制备方法，包括以下步骤：步骤1：用化合物INB作为起始物，与药学上可接受的酸反应，制备帕博昔布的盐；步骤2：将帕博昔布的盐与强碱的水溶液反应，制备帕博昔布晶型A；反应式为：式中，boc表示叔丁氧羰基；HR表示药学上可接受的酸。

【技术特征摘要】
1.一种帕博昔布晶型A的制备方法，包括以下步骤：步骤1：用化合物INB作为起始物，与药学上可接受的酸反应，制备帕博昔布的盐；步骤2：将帕博昔布的盐与强碱的水溶液反应，制备帕博昔布晶型A；反应式为：式中，boc表示叔丁氧羰基；HR表示药学上可接受的酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1的反应溶剂为低级醇-水混合溶剂；反应温度为55-65℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2的反应溶剂为低级醇-水混合溶剂；反应温度为室温。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1为：将化合物INB加入低级醇-水混合溶剂，其中低级醇∶水的体积比优选在100:1～10:1，最优选80:1，升温至55-65℃；滴加药学上可接受的酸，其中药学上可接受的酸与化合物INB的摩尔比大于2:1；55-65℃持续搅拌至析出固体；过滤，得到帕博昔布的盐。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2为：将帕博昔布的盐加入水-低级醇混合溶剂，其中低级醇的体积百分比为0～75％，水∶低级醇的体积比最优选为5:1，搅拌至澄清；过滤，向滤液中滴加强碱的水溶液，调节溶液pH值>8；持续室温搅拌至析出固体，过滤；水洗滤饼；干燥滤饼后得到产物。6.根据权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，所述低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种。7.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：易崇勤，刘鹏，李学义，冀蕾，黄琪，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，方正医药研究院有限公司，北大医疗产业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11