咪唑并吡啶甲酰-K(K)-AA制造技术

本发明专利技术公开了式I的咪唑并吡啶甲酰‑K(K)‑AA

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式I的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys(Lys)-AA1-AA2-AA3-Ala-Lys，涉及它们的制备方法，涉及它们的抗血栓活性，涉及它们的溶血栓活性以及涉及它们治疗缺血性中风的作用，因而本专利技术涉及它们在制备抗血栓药物，溶血栓药物以及缺血性中风药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
缺血性中风是一类较常见且危害严重的脑血管疾病，特点是发病率高、病死率高、致残率高和复发率高。目前临床治疗缺血性中风面临没有有效药物的现实，尤其中风面4h以上的患者非死即残。专利技术对中风面4h以上的患者有效的药物是临床的重要需求。专利技术人曾经公开式II的咪唑啉化合物在中风面24h的大鼠缺血性中风模型上，显示优秀疗效。即连续静脉注射6天式II的咪唑啉化合物，每天1次，首次剂量为5μmol/kg，后5次的剂量为2μmol/kg具有优秀疗效。式中aa1和aa2可为同时存在，aa1存在但aa2不存在，或同时不存在；当aa1和aa2同时存在时，aa1为R(Arg)，且aa2为G(Gly)，A(Ala)或Q(Gln)；当aa1存在但aa2不存在时，aa1为R(Arg)；aa3可为S(Ser)，V(Val)或F(Phe)。由于式II的取代咪唑啉结构单元比较复杂需要简化。专利技术人在经过3年实验研究，发现用4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰基代替式II的取代咪唑啉结构单元可以获得结构简单和疗效好意想不到的双重技术效果。按照这个发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供式I的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys(Lys)-AA1-AA2-AA3-Ala-Lys(当AA1＝Gly，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Gly-Arg-Pro-Ala-Lys；当AA1＝Ala，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Ala-Arg-Pro-Ala-Lys；当AA1不存在，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Arg-Pro-Ala-Lys；当AA1和AA2都不存在，AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Pro-Ala-Lys；当AA1，AA2和AA3都不存在时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Ala-Lys)本专利技术的第二个内容是提供式I的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys(Lys)-AA1-AA2-AA3-Ala-Lys(当AA1＝Gly，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Gly-Arg-Pro-Ala-Lys；当AA1＝Ala，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Ala-Arg-Pro-Ala-Lys；当AA1不存在，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Arg-Pro-Ala-Lys；当AA1和AA2都不存在，AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Pro-Ala-Lys；当AA1，AA2和AA3都不存在时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Ala-Lys)的合成方法，该方法包括：(1)4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys(Lys)-Gly-Ala-Pro-Ala-Lys的合成方法：(1-1)在稀硫酸存在下，甲醛与L-组氨酸在60℃下反应，生成(6s)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-羧酸；(1-2)在DCC和HOBt存在下(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸在无水四氢呋喃中与Lys(Boc)-OBzl缩合为(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)-OBzl；(1-3)在Pd/C存在下(6s)-3，5-二(Boc)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)-OBzl在甲醇溶液中脱去OBzl生成(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)；(1-4)在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下Boc-Pro在无水THF中与和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)缩合为Boc-Pro-OSu，在NaHCO3存在下Boc-Pro-OSu与Ala反应生成Boc-Pro-Ala；(1-5)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与Lys(Z)-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(1-6)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去Boc保护基生成Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(1-7)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg(NO2)在无水THF中与Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(1-8)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去Boc保护基生成Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(1-9)在DCC和HOBt存在下Boc-Gly在无水THF中与Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(1-10)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl脱去Boc保护基生成Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(1-11)在DCC和HOBt存在下(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)在无水四氢呋喃中与HCl·Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl缩合为(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-Lys(Boc)-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(1-12)将步骤(1-11)所制备的化合物脱去保护基，得到式I所示的化合物。(2)4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-甲酰-Lys(Lys)-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys的合成方法：(2-1)在稀硫酸存在下，甲醛与L-组氨酸在60℃下反应，生成(6s)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑[4，5-c]并吡啶-6-羧酸；(2-2)在DCC和HOBt存在下(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸在无水四氢呋喃中与Lys(Boc)-OBzl缩合为(6s)-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-L-L本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的4，5，6，7‑四氢‑3H‑咪唑并吡啶‑6‑甲酰‑Nω‑Lys‑Lys‑AA1‑AA2‑AA3‑Ala‑Lys，当AA1＝Gly，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1‑AA2‑AA3‑Ala‑Lys为Gly‑Arg‑Pro‑Ala‑Lys；当AA1＝Ala，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1‑AA2‑AA3‑Ala‑Lys为Ala‑Arg‑Pro‑Ala‑Lys；当AA1不存在，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1‑AA2‑AA3‑Ala‑Lys为Arg‑Pro‑Ala‑Lys；当AA1和AA2都不存在，AA3＝Pro时AA1‑AA2‑AA3‑Ala‑Lys为Pro‑Ala‑Lys；当AA1，AA2和AA3都不存在时AA1‑AA2‑AA3‑Ala‑Lys为Ala‑Lys，

【技术特征摘要】
1.式I的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Nω-Lys-Lys-AA1-AA2-AA3-Ala-Lys，当AA1＝Gly，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Gly-Arg-Pro-Ala-Lys；当AA1＝Ala，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Ala-Arg-Pro-Ala-Lys；当AA1不存在，AA2＝Arg和AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Arg-Pro-Ala-Lys；当AA1和AA2都不存在，AA3＝Pro时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Pro-Ala-Lys；当AA1，AA2和AA3都不存在时AA1-AA2-AA3-Ala-Lys为Ala-Lys，2.权利要求1式I的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Nω-Lys-Lys-AA1-AA2-AA3-Ala-Lys的制备方法，其特征在于：其中4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Nω-Lys-Lys-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys的合成方法，由以下步骤构成：1)在稀硫酸存在下，甲醛与L-组氨酸在60℃下反应，生成6s-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸；2)在DCC和HOBt存在6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸在无水四氢呋喃中与Nα-Boc-Lys-OBzl缩合为6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nα-Boc-Lys-OBzl；3)在Pd/C存在下6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nα-Boc-Lys-OBzl在甲醇溶液中脱去OBzl生成6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nα-Boc-Lys；4)在二环己基碳二亚胺存在下Boc-Pro在无水THF中与和N-羟基琥珀酰亚胺缩合为Boc-Pro-OSu，在NaHCO3存在下Boc-Pro-OSu与Ala反应生成Boc-Pro-Ala；5)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与Nω-Z-Lys-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；6)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生成Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；7)在DCC和HOBt存在下Boc-NG-NO2-Arg在无水THF中与Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl缩合为Boc-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；8)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生
\t成NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；9)在DCC和HOBt存在下Boc-Gly在无水THF中与NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl缩合为Boc-Gly-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；10)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Gly-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生成Gly-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；11)在DCC和HOBt存在下6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Lys在无水四氢呋喃中与HCl·Gly-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Lys-Nω-Z-Lys-OBzl缩合为6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Lys-Gly-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；12)在TFA中6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Lys-Gly-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生成4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Lys-Gly-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；13)在DCC和HOBt存在下Boc-Nω-Z-Lys在无水四氢呋喃中与4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Lys-Gly-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl缩合为4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Nω-Z-Lys-Lys-Gly-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；14)将步骤13)所制备的化合物脱去保护基，得到式I所示的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Nω-Lys-Lys-Gly-Arg-Pro-Ala-Lys化合物。3.权利要求1式I的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Nω-Lys-Lys-AA1-AA2-AA3-Ala-Lys的制备方法，其特征在于：其中4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Nω-Lys-Lys-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys的合成方法，由以下步骤构成：1)在稀硫酸存在下，甲醛与L-组氨酸在60℃下反应，生成6s-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸；2)在DCC和HOBt存在下6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-羧酸在无水四氢呋喃中与Nω-Boc-Lys-OBzl缩合为6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Lys-OBzl；3)在Pd/C存在下6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Lys-OBzl在甲醇溶液中脱去OBzl生成6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Lys；4)在二环己基碳二亚胺存在下Boc-Pro在无水THF中与和N-羟基琥珀酰亚胺缩合为Boc-Pro-OSu，在NaHCO3存在下Boc-Pro-OSu与Ala反应生成Boc-Pro-Ala；5)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在无水THF中与Nω-Z-Lys-OBzl缩合为Boc-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；6)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生成Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；7)在DCC和HOBt存在下Boc-NG-NO2-Arg在无水THF中与Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl缩合为Boc-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；8)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生成NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；9)在DCC和HOBt存在下Boc-Ala在无水THF中与Boc-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl缩合为Boc-Ala-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；10)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Ala-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生成Ala-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；11)在DCC和HOBt存在下6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Lys在无水四氢呋喃中与HCl·Ala-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-ZLys-OBzl缩合为6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Lys-Ala-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；12)在TFA中6s-3，5-二-Boc-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Lys-Ala-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl脱去Boc保护基生成4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Lys-Ala-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；13)在DCC和HOBt存在下Boc-Nω-Z-Lys在无水四氢呋喃中与4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Lys-Ala-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl缩合为4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-L-Nω-Boc-Nω-Z-Lys-Lys-Ala-NG-NO2-Arg-Pro-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；14)将步骤13)所制备的化合物脱去保护基，得到式I所示的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Nω-Lys-Lys-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys化合物。4.权利要求1式I的4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Nω-Lys-Lys-AA1-AA2-AA3-Ala-Lys的制备方法，其特征在于：其中4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并吡啶-6-甲酰-Nω-Lys-Lys-Arg-Pro-A...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，曹晔，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11