本发明专利技术涉及生物制药领域。具体涉及具有靶向性的长效白细胞介素22融合蛋白的制备及其用途。本发明专利技术针对白细胞介素22的靶向给药，延长白细胞介素22的体内半衰期，减少白细胞介素22的免疫原性等问题提供一种重组融合蛋白，该重组融合蛋白由白细胞介素22和载脂蛋白AI组成，由于载脂蛋白AI能特异性靶向B族I型清道夫受体(SRB-I),从而实现白细胞介素22的靶向给药。该融合蛋白可在大肠杆菌中高效表达，且制备工艺简单，可用于大规模的药物级融合蛋白的生产和制备。该融合蛋白可用于自身免疫性肝病，病毒性肝炎，酒精肝，肝细胞癌等肝脏疾病及糖尿病的治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物制药领域，涉及重组融合蛋白，具体涉及一种具有靶向性长效白细胞介素22融合蛋白及其制备方法和在制药中的用途。该融合蛋白可用于制备治疗自身免疫性肝病，病毒性肝炎，酒精肝，肝细胞癌等肝脏疾病及糖尿病的药物。
技术介绍
现有技术公开了白细胞介素22(Interleukin22)是属于白细胞介素10家族的一种细胞因子，可由经抗CD3抗体刺激后的T淋巴细胞产生。研究显示，白细胞介素22具有广泛的生物学效应，对多种慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病具有调节作用[YangX,ZhengSG.Interleukin-22:alikelytargetfortreatmentofautoimmunediseases.AutoimmunRev.2014；13:615-20.]，其作用具体表现为：能促进抗菌肽产生，抵抗细菌感染；促进角质形成细胞增殖，调节上皮细胞组织修复；在感染性疾病中发挥抗炎作用[SertorioM,HouX,CarmoRF,DesseinH,CabantousS,AbdelwahedM,etal.Interleukin-22andIL-22bindingprotein(IL-22BP)regulatefibrosisandcirrhosisinhepatitisCvirusandschistosomeinfections.Hepatology.2014.doi:10.1002/hep.27629.；BackertI,KoralovSB,WirtzS,KitowskiV,BillmeierU,MartiniE,etal.STAT3activationinTh17andTh22cellscontrolsIL-22-mediatedepithelialhostdefenseduringinfectiouscolitis.JImmunol.2014；193:3779-91.；MoniagaCS,EgawaG,MiyachiY,KabashimaK.CalcipotriolmodulatesIL-22receptorexpressionandkeratinocyteproliferationinIL-22-inducedepidermalhyperplasia.JDermatolSci.2013；71:76-7.]。有研究报道了白细胞介素22的抗炎作用广泛，对肠炎、糖尿病及酒精性肝炎等疾病具有较好的抗炎及保护效果[HasegawaM,YadaS,LiuMZ,KamadaN,Munoz-PlanilloR,DoN,etal.Interleukin-22regulatesthecomplementsystemtopromoteresistanceagainstpathobiontsafterpathogen-inducedintestinaldamage.Immunity.2014；41:620-32.；WangX,OtaN,ManzanilloP,KatesL,Zavala-SolorioJ,EidenschenkC,etal.Interleukin-22alleviatesmetabolicdisordersandrestoresmucosalimmunityindiabetes.Nature.2014；514:237-41.]；以及白细胞介素22能促进肝脏细胞再生，参与肝脏组织的修复并保护肝细胞[KiSH,ParkO,ZhengM,Morales-IbanezO,KollsJK,BatallerR,etal.Interleukin-22treatmentamelioratesalcoholicliverinjuryinamurinemodelofchronic-bingeethanolfeeding:roleofsignaltransducerandactivatoroftranscription3.Hepatology.2010；52:1291-300.]；以及白细胞介素22通过与白细胞介素22受体和白细胞介素10受体结合，激活并活化Jak和Stat3信号通路从而发挥生物学作用[LejeuneD,DumoutierL,ConstantinescuS,KruijerW,SchuringaJJ,RenauldJC.Interleukin-22(IL-22)activatestheJAK/STAT,ERK,JNK,andp38MAPkinasepathwaysinarathepatomacellline.PathwaysthataresharedwithanddistinctfromIL-10.JBiolChem.2002；277:33676-82.]；白细胞介素22受体分布于正常的胰脏、肝脏、小肠、结肠、肾组织；而白细胞介素10受体广泛分布于全身各组织[SabatR,OuyangW,WolkK.TherapeuticopportunitiesoftheIL-22-IL-22R1system.NatRevDrugDiscov.2014；13:21-38.；MooreKW,deWaalMalefytR,CoffmanRL,O'GarraA.Interleukin-10andtheinterleukin-10receptor.AnnuRevImmunol.2001；19:683-765.]；因此，静脉给药后白细胞介素22能引起全身性的生物学效应，不适合自身免疫性肝病、病毒性肝炎、酒精肝、肝细胞癌等肝脏疾病的治疗。现有技术还公开了高密度脂蛋白能将肝外组织的胆固醇运送到肝脏，从而避免游离胆固醇在肝外组织细胞上的沉积。高密度脂蛋白主要由肝脏和小肠合成，其中肝脏合成的高密度脂蛋白以磷脂和载脂蛋白AI(ApolipoproteinAI,ApoAI)为主。载脂蛋白AI是高密度脂蛋白的重要组成成分，约占高密度脂蛋白的75％；研究发现载脂蛋白AI具有良好的抗炎功能[WhiteCR,GarberDW,AnantharamaiahGM.Anti-inflammatoryandcholesterol-reducingpropertiesofapolipoproteinmimetics:areview.JLipidRes.2014；55:2007-21.]；B族I型清道夫受体(ScavengerreceptorclassBtypeI,SR-BI)在高密度脂蛋白生物学功能中发挥着重要作用，高密度脂蛋白在与清道夫受体SR-BI结合后，介导细胞中胆固醇和磷脂的转运，从而发挥细胞保护功能[KingwellBA,ChapmanMJ,KontushA,MillerNE..NatRevDrugDiscov.2014；13:445-64.]；清道夫受体SR-BI在大部分细胞中表达水平较低，在肝脏，肠细胞中表达水平较高，因而其I有望作为肝脏靶向递药的理想靶点[OutR,HoekstraM,SpijkersJA,KruijtJK,vanEckM,BosIS,etal..JLipidRes.2004；45:2088-95.]。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供一种具有靶向性长效白细胞介素22融合蛋本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有靶向性长效白细胞介素22融合蛋白，其特征在于：由白细胞介素22和载脂蛋白AI多肽融合而成。
【技术特征摘要】
1.具有靶向性长效白细胞介素22融合蛋白，其特征在于：由白细胞介素22和载脂蛋白AI多肽融合而成。2.根据权利要求1所述具有靶向性长效白细胞介素22融合蛋白，其特征在于，所述的白细胞介素22包括人白细胞介素22原型及其突变型。3.根据权利要求1或2所述的具有靶向性长效白细胞介素22融合蛋白，其特征在于：所述载脂蛋白AI多肽的氨基酸序列如SEQIDNo.1所示。4.根据权利要求1或2所述的具有靶向性长效白细胞介素22融合蛋白，其特征在于：所述白细胞介素22的氨基酸序列如SEQIDNo.2所示。5.编码权利要求1、3或4任一项所述的载脂蛋白AI多肽的核苷酸序列。6.根据权利要求5所述的编码载脂蛋白AI多肽的核苷酸序列，其特征在于：其序列如SEQIDNo.3所示。7.编码权利要求1、3或4任一项所述的具有靶向性长效白细胞介素22融合蛋白的核苷酸序列，其特征在于：其序列如SEQIDNo.4所示。8.权利要求1的具有靶向性的白细胞介素22融合蛋白的制备方法，其特征在于，其中：以SEQIDNo.1的氨基酸序列为单位进行重复组合，与白...
【专利技术属性】
技术研发人员：鞠佃文，李玉彬，钱晓璐，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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