恩格列净单晶及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种恩格列净单晶及其制备方法和用途，其中，恩格列净的化学结构式如式I所示，所述恩格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ有特征峰：13.33，14.66，18.81，20.33，23.44，26.84；所述恩格列净单晶的晶体结构为单斜晶系，空间群为C2，晶包内分子数Z＝4，常温下是无色片状结晶。该单晶的形态良好，纯度高达99％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成领域，具体而言，本专利技术涉及一种恩格列净单晶及其制备方法和用途。
技术介绍
恩格列净(式I所示化合物)是一种SGLT2(钠-葡萄糖共转运蛋白2)抑制剂，由勃林格殷格翰公司和礼来公司合作开发，并已于2014年8月被FDA批准上市。用于治疗成年患者的2型糖尿病。钠-葡萄糖共转运蛋白2，在近端肾小管内表达，其生理功能是负责对肾小管管腔过滤的葡萄糖进行重吸收。恩格列净通过抑制SGLT2，减少被过滤葡萄糖的重吸收和降低肾葡萄糖阈值(RTG)，从而增加尿葡萄糖的排泄。目前的证据表明SGLT2抑制剂在血糖控制方面有一系列功效，包括减少体重、适度降低血压。此外，还保存β-细胞功能、提高胰岛素敏感性。由于降糖机制不同，SGLT2抑制剂能和其他类型降糖药物很好的联合应用。然而，目前恩格列净单晶及其制备方法仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本专利技术的一个目的在于提出了一种恩格列净单晶及其制备方法，所得单晶未见报道，测定其晶体结构属单斜晶系，常温下为无色片状结晶，形态良好，纯度高达99％；其制备方法使得恩格列净与其他杂质实现良好的分离，且重现性好。由于恩格列净结构中含有多个手性中心，在合成过程中有新的手性中心生成或原料中手性杂质的引入，且无法完全保证在合成过程中手性无发生变化，导致其结构确认复杂。根据设计的合成路线得到的恩格列净成品，通过单晶的X射线衍射分析确定了合成所得的产品的绝对结构，确定与所得预期合成的结构完全相符，保证合成的原料药的正确性。合成恩格列净的化学反应路线为：步骤1在以D-葡萄糖酸-1,5-内酯为原料在，四氢呋喃为溶剂，N-甲基吗啉为碱的条件下加入三甲基氯硅烷反应，经后处理得到中间体1，反应体系简单，中间体的质量能有效控制。步骤2选择(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为起始物料，经在低温下与异丙基氯化镁氯化锂进行格氏试剂交换得到化合物2的格氏试剂，再进一步与中间体1进行亲核加成，并在加入经氯化氢甲醇溶液条件下脱掉三甲基硅并形成后处理得到甲氧基醚。此步骤可得到中间体3的粗产品，反应收率较高。步骤3以中间体3为原料，以经三乙基硅烷/三氯化铝体系为还原体系进行还原反应，并得到恩格列净的粗品。另外，对CCDC(CambridgeCrystallographicDataCentre)、ActaE(晶体学报E)进行晶体数据检索，未发现恩格列净的单晶结构描述信息。单晶结构分析可以提供一个化合物在固态中所有原子的精确空间位置，包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据，从而为化学、材料科学和生命科学等研究提供广泛而重要的信息。根据本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种恩格列净单晶。根据本专利技术的实施例，所述恩格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝13.33，14.66，18.81，20.33，23.44和26.84度处有特征峰；该单晶晶体结构属单斜晶系，空间群为C2，晶包内分子数Z＝4，常温下是无色片状结晶。专利技术人惊奇地发现，本专利技术的恩格列净单晶形态良好，纯度可高达99％，并且可以通过X射线衍射分析确定恩格列净单晶的绝对结构，从而，保证含有该恩格列净单晶的药物的准确性。根据本专利技术的具体实施例，所述单晶的X射线粉末衍射还在下述衍射角2θ＝17.92，18.29，19.15，21.17，22.06，22.68，24.31，25.17，25.62，27.21，29.37度处有特征峰。根据本专利技术的具体实施例，将所述恩格列净结晶碾成粉末，利用X射线衍射仪进行X射线衍射测试，具体如下：仪器型号：荷兰PANalyticalEMPYREANX射线衍射仪；测定条件为管压：40kV，管流：100mA，CuKα辐射。由计算机分析软件将实验得到的X射线衍射数据进行平滑处理、Kα2峰剥离、自动寻峰定位，得到了恩格列净的衍射角度(2θ)、晶面间距d(nm)、相对丰度(1/10)等晶体参数，图1为其X-射线粉末衍射图谱。数据见表1。表1恩格列净晶体粉末X-射线粉末衍射测试结果另外选取尺寸为0.20×0.20×0.20mm3的单晶，用BrukerSmartApexCCD(JY/T008-1996)单晶衍射仪进行检测。测量方法为f扫描，用石墨单色化的MoKa射线辐射，在298K温度下，在θ＝1.02～31.50°，-8<＝h<＝7，-13<＝k<＝12，-58<＝l<＝57范围内以25个衍射点精确测定取向矩阵和晶胞参数。在θ＝1.02～31.50°扫描范围内共收集到21371个衍射点，其中独立衍射点6831个。分析结果表明:晶体属单斜晶系，空间群：C2，晶胞参数：晶包体积晶包内分子数Z＝4。利用几何计算法和差值Fourier法解析晶体结构，最终收敛偏差因子R1＝0.0408，wR2＝0.1100，最终确定化学计量式为C23H27ClO7，计算分子量为450.91，其中包含两分子溶剂甲醇。计算晶体密度为值1.427克/厘米3化合物的分子结构图如说明书中式I所示，附图2为所述分子立体结构投影图。原子坐标参数及等价温度因子见表2，成键原子的键长和键角见表3。表2原子坐标(x104)和等效各向同性位移参数表3成键原子的键长和键角根据本专利技术的实施例，所述恩格列净单晶具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提出了一种制备上述实施例的恩格列净单晶的方法，该方法包括：称取恩格列净粗品，加入结晶溶剂；在预定温度下，缓慢挥发结晶溶剂，并进行培养，得到结晶产品，所述结晶产品构成所述恩格列净单晶。。专利技术人惊奇地发现，利用本专利技术的方法得到的恩格列净单晶形态良好，纯度可高达99％，并且恩格列净易于与其他杂质分离，且方法的重现性好。利用本专利技术的方法得到的恩格列净成品，易于通过单晶的X射线衍射分析确定产品的绝对结构，进而，保证含有恩格列净单晶的药物的准确性。根据本专利技术的实施例，所述结晶溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇和水中的至少一种。优选为甲醇和/或乙醇的水溶液。根据本专利技术的实施例，所述甲醇和/或乙醇的水溶液中，甲醇和/或乙醇的总体积与水的体积比为10:1～4:1。由此，如果甲醇和/或乙醇体积比过高，挥发过快，形成单晶的可能性小。如果甲醇和/或乙醇体积比偏小，单晶成长慢，耗时较长。根据本专利技术的优选实施例，所述甲醇和/或乙醇的水溶液中，甲醇和/或乙醇的总体积与水的体积比为10:1。由此，易于形成单晶，且单晶成长速度更快，耗时更短。根据本专利技术的实施例，每200毫克所述恩格列净粗品中，加入10-20毫升所述结晶溶剂。由此，按该比例得到的恩格列净溶液尚未完全饱和，适合培养单晶。根据本专利技术的实施例，所述预定温度为10～20摄氏度。由此，在此温度下易于控制，挥发速度适合，利于晶体成长。根据本专利技术的实施例，所述培养的时间为20～40天。由此，根据每天观察的结果，一般在20天到40天可以成长为良好的单晶形态。根据本专利技术的具体实施例，申请人经反复试验研究发现，采用本专利技术的上述方法不仅可以有效地制备得到恩格列净单晶产品，并且采用上述方法具有更好的产率。至今没本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩格列净单晶，恩格列净的化学结构式如式I所示，其特征在于，所述恩格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝13.33，14.66，18.81，20.33，23.44和26.84度处有特征峰；所述恩格列净单晶的晶体结构为单斜晶系，空间群为C2，晶包内分子数Z＝4，

【技术特征摘要】
1.一种恩格列净单晶，恩格列净的化学结构式如式I所示，其特征在于，所述恩格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝13.33，14.66，18.81，20.33，23.44和26.84度处有特征峰；所述恩格列净单晶的晶体结构为单斜晶系，空间群为C2，晶包内分子数Z＝4，2.根据权利要求1所述的恩格列净单晶，其特征在于，所述恩格列净单晶的X射线粉末衍射还在衍射角2θ＝17.92，18.29，19.15，21.17，22.06，22.68，24.31，25.17，25.62，27.21和29.37度处有特征峰。3.根据权利要求1所述的恩格列净单晶，其特征在于，所述恩格列净单晶具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。4.一种制备权利要求1-3任一项所述的恩格列净单晶的方法，其特征在于，包括：向恩格列净粗品中，加入结晶溶剂；以...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐助雄，孙梦颖，崔健，钱丽娜，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42