制备17α‑羟基黄体酮的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备17α‑羟基黄体酮的方法，以4‑雄烯二酮Ⅰ为原料，经过炔化反应引入17位的支链，在经催化反应将17位的β羟基转位为α‑羟基，最后通过羰基化反应制备得到17α‑羟基黄体酮Ⅴ，反应式如下：。本发明专利技术以4‑雄烯二酮为原料，总共四步反应,以炔化反应引入17位边链，通过转位反应将17β羟基转位为17α羟基，每步的重量收率都在85%～109%之间，重量总收率在85%以上，避免了剧毒品丙酮氰醇的使用，原料转化率高，选择性好，降低了17α‑羟基黄体酮的生产成本，而且工艺安全，易于工业规模化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备17α-羟基黄体酮的方法。
技术介绍
17α-羟基黄体酮不仅是一种内源性孕激素，用于预防早产，还是一种非常重要的医药中间体，市场前景很大，作为起始原料可用于合成安宫黄体酮、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松等多种药物。17α-羟基黄体酮的结构式为：现有技术中关于制备17α-羟基黄体酮的几条工艺路线如下：1.目前17α-羟基黄体酮生产中最传统的工艺就是以皂素为起始原料，经过开环、氧化、水解三步反应得到中间体醋酸妊娠双烯醇酮，再以醋酸妊娠双烯醇酮为原料经环氧、沃氏氧化、加成、催化加氢制备得到。《全国原料药工艺汇编》就收录了此工艺路线。但此工艺路线长，收率低，污染大，成本高，逐渐在被替代。2.以4-雄烯二酮为原料，17位羰基采用丙酮氰醇进行加成构建手性支链，再用缩酮保护3位羰基，用3,4-二氢吡喃醚化保护17位羟基，最后进行甲基化、水解反应得到17α-羟基黄体酮。专利（CN103467555A）就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：此工艺合成路线操作复杂，副产物多，辅料成本高，还大量使用剧毒品丙酮氰醇，对生产安全和环保带来一定压力。3.以4-雄烯二酮为原料，17位羰基采用丙酮氰醇进行加成构建手性支链，用醚化保护3位羰基，用乙烯基丁醚保护17位羟基，再用甲基氯化镁甲基化，最终水解反应得到17α-羟基黄体酮，专利（CN103910775A）就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：醚化保护3位羰基反应可逆，难以反应彻底，导致整体收率偏低，还大量使用剧毒品丙酮氰醇，存在生产安全隐患。4.以4-雄烯二酮为原料，17位羰基采用丙酮氰醇进行加成反应，用缩酮保护3位羰基，再用氯化锌甲烷进行甲基化反应，最终水解反应得到17α-羟基黄体酮，专利（CN104072565A）就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：此路线虽然在前人的基础上，省去了对17位羟基的保护，用氯化锌甲烷替代甲基氯化镁进行甲基化，但是其操作还是很复杂，还是需要用到剧毒品丙酮氰醇。5.将17β-氰基-17α-羟基-4-雄烯-3-酮在三甲基氯硅烷和甲基氯化镁溶液存在下，先低温进行双保护反应，再升温进行格氏加成反应，最后水解得到17α-羟基黄体酮，专利（CN104327146A）就报道了此工艺路线，其反应方程式如下：此路线虽然将3位缩酮保护、17羟基醚化、格氏加成、水解反应简化为一锅，但其起始原料17β-氰基-17α-羟基-4-雄烯-3-酮须使用剧毒品丙酮氰醇来制备。
技术实现思路
本专利技术的目的是为解决目前用于制备17α-羟基黄体酮的原料成本高，合成路线长，收率低，需要使用剧毒品丙酮氰醇，不利于生产安全和环保的技术问题。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种制备17α-羟基黄体酮的方法，包括如下步骤：（1）炔化反应：先在三口瓶中加入碱、四氢呋喃和溶剂，在氮气保护下加热至50℃，反应1小时，降温至第一预设温度，在所述第一预设温度下通乙炔气一定时间；然后用4-雄烯二酮I溶于四氢呋喃配制4-雄烯二酮I的四氢呋喃溶液，在所述第一预设温度下，向所述三口瓶中缓慢滴加所述4-雄烯二酮I的四氢呋喃溶液，保温反应2小时；最后向所述三口瓶中加入盐酸水溶液调pH值至3～4，加热回流半小时，减压除去溶剂，加入水水析，抽滤，水洗，减压干燥，得到炔化物Ⅱ；反应式为；（2）硝化反应：先在反应瓶中加入醋酸酐和炔化物Ⅱ，搅拌降温至第二预设温度；然后在氮气保护下向所述反应瓶中缓慢滴加硝酸，滴加完后保温反应第一预设时间；最后经TLC检测无原料点时，向所述反应瓶中倒入冰水水析，抽滤，水洗，减压烘干，得到硝化物Ⅲ；反应式为；（3）转位反应：先在反应瓶中加入四氢呋喃、水和硝化物Ⅲ，于第三预设温度下搅拌；然后加入硝酸银，反应液在所述第三预设温度下搅拌反应第二预设时间；最后减压浓缩除去四氢呋喃，加入硝酸，加入二氯甲烷萃取反应液，分层，有机相减压浓缩除去溶剂，得到转位产物Ⅳ；反应式为；（4）羰基化反应：在反应瓶中加入丙酮和转位产物Ⅳ，搅拌溶解得到转位产物Ⅳ的丙酮溶液，加入硫酸汞、浓硫酸和水，加热至第四预设温度反应第三预设时间，减压浓缩除去丙酮，剩余反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值为中性，搅拌，加入乙酸乙酯萃取反应液，分层，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至剩一倍体积母液，降温出料，减压烘干得到17α-羟基黄体酮Ⅴ；反应式为。进一步地，步骤（1）中所述碱为氢氧化钾或叔丁醇钾。进一步地，步骤（1）中所述4-雄烯二酮I与碱的比例为1W:1W～1W:4W。进一步地，步骤（1）中所述溶剂为乙醇、异丙醇和丙酮中的一种。进一步地，所述步骤（1）中通乙炔气的时间为1～4小时。进一步地，步骤（1）中所述第一预设温度为-5～5℃。进一步地，步骤（2）中所述醋酸酐、炔化物Ⅱ和硝酸的比例为5.4W:1W:0.71W～10.8W:1W:1.42W。进一步地，步骤（2）中所述第二预设温度为-30℃～-20℃，所述第一预设时间为1～3小时。进一步地，步骤（3）中所述四氢呋喃、水、硝化物Ⅲ和硝酸银比例为1.78W:2W:1W:0.05W～8.89W:10W:1W:0.5W。进一步地，步骤（3）中所述第三预设温度为20℃～30℃，所述第二预设时间为36～100小时。进一步地，步骤（4）中所述转位产物Ⅳ、硫酸汞、浓硫酸和水的比例为1W:0.01W:0.18W:0.5W～1W:0.04W:0.55W:2W。进一步地，步骤（4）中所述转位产物Ⅳ的丙酮溶液浓度为0.1～0.5mol/L。进一步地，步骤（4）中所述第四预设温度为40℃～56℃，所述第三预设时间为5～7小时。本专利技术以4-雄烯二酮为原料，总共四步反应,以炔化反应引入17位边链，通过转位反应将17β羟基转位为17α羟基，每步的重量收率都在85%～109%之间，重量总收率在85%以上，避免了剧毒品丙酮氰醇的使用，原料转化率高，选择性好，降低了17α-羟基黄体酮的生产成本，而且工艺安全，易于工业规模化生产。具体实施方式现在结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明，本专利技术的应用并不局限于下面的实施例，对本专利技术所做的任何形式上的变通都将落入本专利技术的保护范围。下述实施例中，第一步的炔化反应的反应式均为：；第二步的硝化反应的反应式均为：；第三步的转位反应的反应式均为：；第四步的羰基化反应的反应式均为：。实施例1第一步，炔化反应：在干燥的三口瓶中加入氢氧化钾（200g,2W），四氢呋喃（1000ml,10V）和乙醇（120ml,1.2V），氮气保护下加热至50℃反应1小时，降温至3℃，在此温度下通乙炔气2小时。配制4-雄烯二酮（I）的四氢呋喃溶液：4-雄烯二酮（I）（100g,1W）溶于四氢呋喃（200ml,2V），缓慢滴加此溶液，保温反应2小时。用10%的盐酸水溶液调pH值至3～4，加热回流半小时，减压除去溶剂，加入水（1000ml,10V）水析，抽滤，水洗，于60℃减压干燥，得到炔化物Ⅱ（109.3g）,重量收率109%，HPLC含量96%。第二步，硝化反应：反应瓶中加入醋酸酐（700ml,7V）和炔化物Ⅱ（100g,1W），搅拌降温至-25℃。氮气保护下缓慢滴加硝酸（60ml,0.6V），滴加完后在-25℃保温反应1小时。TLC检测无原料点时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备17α‑羟基黄体酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）炔化反应：先在三口瓶中加入碱、四氢呋喃和溶剂，在氮气保护下加热至50℃，反应1小时，降温至第一预设温度，在所述第一预设温度下通乙炔气一定时间；然后用4‑雄烯二酮I溶于四氢呋喃配制4‑雄烯二酮I的四氢呋喃溶液，在所述第一预设温度下，向所述三口瓶中缓慢滴加所述4‑雄烯二酮I的四氢呋喃溶液，保温反应2小时；最后向所述三口瓶中加入盐酸水溶液调pH值至3～4，加热回流半小时，减压除去溶剂，加入水水析，抽滤，水洗，减压干燥，得到炔化物Ⅱ；反应式为；（2）硝化反应：先在反应瓶中加入醋酸酐和炔化物Ⅱ，搅拌降温至第二预设温度；然后在氮气保护下向所述反应瓶中缓慢滴加硝酸，滴加完后保温反应第一预设时间；最后经TLC检测无原料点时，向所述反应瓶中倒入冰水水析，抽滤，水洗，减压烘干，得到硝化物Ⅲ；反应式为；（3）转位反应：先在反应瓶中加入四氢呋喃、水和硝化物Ⅲ，于第三预设温度下搅拌；然后加入硝酸银，反应液在所述第三预设温度下搅拌反应第二预设时间；最后减压浓缩除去四氢呋喃，加入硝酸，加入二氯甲烷萃取反应液，分层，有机相减压浓缩除去溶剂，得到转位产物Ⅳ；反应式为；（4）羰基化反应：在反应瓶中加入丙酮和转位产物Ⅳ，搅拌溶解得到转位产物Ⅳ的丙酮溶液，加入硫酸汞、浓硫酸和水，加热至第四预设温度反应第三预设时间，减压浓缩除去丙酮，剩余反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值为中性，搅拌，加入乙酸乙酯萃取反应液，分层，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至剩一倍体积母液，降温出料，减压烘干得到17α‑羟基黄体酮Ⅴ；反应式为。...

【技术特征摘要】
1.制备17α-羟基黄体酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）炔化反应：先在三口瓶中加入碱、四氢呋喃和溶剂，在氮气保护下加热至50℃，反应1小时，降温至第一预设温度，在所述第一预设温度下通乙炔气一定时间；然后用4-雄烯二酮I溶于四氢呋喃配制4-雄烯二酮I的四氢呋喃溶液，在所述第一预设温度下，向所述三口瓶中缓慢滴加所述4-雄烯二酮I的四氢呋喃溶液，保温反应2小时；最后向所述三口瓶中加入盐酸水溶液调pH值至3～4，加热回流半小时，减压除去溶剂，加入水水析，抽滤，水洗，减压干燥，得到炔化物Ⅱ；反应式为；（2）硝化反应：先在反应瓶中加入醋酸酐和炔化物Ⅱ，搅拌降温至第二预设温度；然后在氮气保护下向所述反应瓶中缓慢滴加硝酸，滴加完后保温反应第一预设时间；最后经TLC检测无原料点时，向所述反应瓶中倒入冰水水析，抽滤，水洗，减压烘干，得到硝化物Ⅲ；反应式为；（3）转位反应：先在反应瓶中加入四氢呋喃、水和硝化物Ⅲ，于第三预设温度下搅拌；然后加入硝酸银，反应液在所述第三预设温度下搅拌反应第二预设时间；最后减压浓缩除去四氢呋喃，加入硝酸，加入二氯甲烷萃取反应液，分层，有机相减压浓缩除去溶剂，得到转位产物Ⅳ；反应式为；（4）羰基化反应：在反应瓶中加入丙酮和转位产物Ⅳ，搅拌溶解得到转位产物Ⅳ的丙酮溶液，加入硫酸汞、浓硫酸和水，加热至第四预设温度反应第三预设时间，减压浓缩除去丙酮，剩余反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值为中性，搅拌，加入乙酸乙酯萃取反应液，分层，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至剩一倍体积母液，降温出料，减压烘干得到17α-羟基黄体酮Ⅴ；反应式为。2.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈德家，戴静，方伟明，
申请(专利权)人：浙江仙琚制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33