本发明专利技术公开了GRPAK‑The‑RGDV十肽，公开了它的制备方法，公开了它治疗缺血性中风的活性，抗血栓活性和溶血栓活性。因而本发明专利技术公开了它在制备治疗缺血性中风，抗血栓和溶血栓药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val十肽，涉及它的制备方法，涉及它治疗缺血性中风的活性，抗血栓活性和溶血栓活性。因而本专利技术涉及它在制备治疗缺血性中风，抗血栓和溶血栓药物中的应用。本专利技术生物医药领域。
技术介绍
冠心病、脑卒中以及脉管炎等是非常常见的心脑血管疾病。随着人们生活水平的不断提高，心脑血管疾病的发病人数逐年递增。心脑血管疾病危险因素流行，我国心脑血管疾病的患病率持续上升。据资料统计，每5个成年人中就有1个心血管病患者。血栓形成是心脑血管疾病的重要病因。缺血性脑卒中，具有很高的致死率和致残率。溶栓治疗是常见的重要的手段之一。现有溶栓药物存在出血、再栓塞、再灌注损伤等问题，因此寻找新型的抗缺血性脑卒中新药具有重要的应用价值。在3年的实验研究中，专利技术人发现Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val十肽具有这样的活性。根据这个发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val十肽。本专利技术的第二个内容是提供Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val十肽的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)Boc-Asp(OBzl)与Val-OBzl偶联得到Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(2)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(3)Boc-Gly与L-Asp(OBzl)-Val-OBzl偶联得到Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(4)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(5)Boc-Arg(NO2)与L-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl偶联得到Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl(6)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(7)Boc-The与L-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl偶联得到Boc-The-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(8)Boc-The-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-The-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(9)Boc-Ala与Lys(Z)-OBzl偶联得到Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl；(10)Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Ala-Lys(Z)-OBzl；(11)Boc-Pro与L-Ala-Lys(Z)-OBzl偶联得到Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(12)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(13)Boc-Arg(NO2)与L-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl偶联得到L-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(14)Boc-Gly与L-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl偶联得到Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl；(15)Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl在2NNaOH溶液作用下得到Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)；(16)Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)与L-The-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl偶联得到Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-The-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(17)Boc-Gly-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-The-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在三氟乙酸/三氟甲磺酸(4∶1)溶液中得到Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val；以上所使用的液相方法是本领域的常规并公开的技术。TFA是三氟乙酸，TFMSA是三氟甲磺酸，HCl/EtOAc是氯化氢的乙酸乙酯溶液。本专利技术的第三个内容是评价Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val治疗缺血性中风的活性。本专利技术的第四个内容是评价Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val的抗血栓作用。本专利技术的第五个内容是评价Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val的溶血栓作用。附图说明图1Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val的合成路线.i)HOBt，DCC，NMM，THF；ii)4NHCl/EtOAc；iii)2NNaOH，甲醇；iv)TFA，TFMSA。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl(1)将2.08g(11mmol)Boc-Ala溶于20mL无水四氢呋喃(THF)，冰浴下加入1.35g(10mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和用无水THF溶解的2.47g(12mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)，搅拌0.5小时，得反应液A。30分钟后，将4.07g(10mmol)HCl·Lys(Z)-OBzl用15mLTHF溶解，并用N-甲基吗啉先调节pH至9，加入到反应液A中，室温下搅拌12小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝30∶1)显示HCl·Lys(Z)-OBzl消失。过滤除去反应液中的二环己基脲(DCU)，反应液减压浓缩至干，残留物用100mL乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，5％硫酸氢钾水溶液洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12h，过滤，滤液减压浓缩得到的淡黄色色固体通过硅胶柱柱层析(CH2Cl2∶CH3OH＝90∶1)纯化，得到4.0g(74％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：542[M+H]+。实施例2制备HCl·Ala-Lys(Z)-OBzl(2)将2.0g(3.7mmol)Boc-Ala-Lys(Z)-OBzl溶于少量干燥乙酸乙酯中，冰盐浴下加入20mL4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，冰浴下反应4小时，TLC(CHCl3∶MeOH，30∶1)显示原料点消失，反应完全。反应液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解并减压浓缩。该操作重复3次，除净游离的氯化氢，残留物再用无水乙醚磨洗3本文档来自技高网...
【技术保护点】
Gly‑Arg‑Pro‑Ala‑Lys‑The‑Arg‑Gly‑Asp‑Val十肽。
【技术特征摘要】
1.Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val十肽。2.权利要求1的Gly-Arg-Pro-Ala-Lys-The-Arg-Gly-Asp-Val的制备方法，该方法包括：(1)Boc-β-羧基-OBzl-Asp与Val-OBzl偶联得到Boc-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl；(2)Boc-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl；(3)Boc-Gly与L-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl偶联得到Boc-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl；(4)Boc-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl；(5)Boc-NG-NO2-Arg与L-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl偶联得到Boc-NG-NO2-Arg-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl；(6)Boc-NG-NO2-Arg-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到NG-NO2-Arg-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl；(7)Boc-The与NG-NO2-Arg-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl偶联得到Boc-The-NG-NO2-Arg-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl；(8)Boc-The-NG-NO2-Arg-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-The-NG-NO2-Arg-Gly-β-羧基-OBzl-Asp-Val-OBzl；(9)Boc-Ala与Nω-Z-Lys-OBzl偶联得到Boc-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl；(10)Boc-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Ala-Nω-Z-Lys-OBzl...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，吴建辉，王玉记，武丽飞，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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